14 / 16
ve %25 oranında azalmıştır. Bu azalma klinik olarak ilgili kabul edilmemektedir (bkz. Bölüm
4.2 ve 4.4).
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Masitentan, köpeklerde terapötik insan maruziyetine benzer maruziyetlerde kan basıncını
düşürmüştür. 4-39 haftalık tedaviden sonra insan maruziyetinin 17 katı olan düzeylerde koroner
arterlerde intimal kalınlaşma gözlemlenmiştir. Türe özgü hassasiyet ve güvenlik marjına bağlı
olarak, bu bulgu insanla ilgisiz kabul edilmiştir.
Fare, sıçan ve köpeklerde masitentan tedavisinden sonra karaciğer ağırlığında artış ve
hepatoselüler hipertrofi gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler büyük oranda tersinir olup,
karaciğerin artan metabolik talebe olumsuz olmayan adaptasyonu olarak kabul edilmiştir.
Masitentan, fare karsinojenisite çalışmasında tüm dozlarda nazal kavitenin submukozasında
minimum ile hafif mukozal hiperplazi ve enflamatuvar infiltrasyona neden olmuştur. 3 aylık
fare toksisitesi çalışması veya sıçan ve köpek çalışmalarında
hiçbir nazal kavite bulgusu
kaydedilmemiştir.
Masitentan standart
in vitro
ve
in vivo
test bataryasında genotoksik bulunmamıştır. Masitentan,
insan maruziyetinin 24 katına kadar maruziyetlerde tek dozdan sonra
in vivo
fototoksik
bulunmamıştır.
2 yıl süren karsinojenisite çalışmaları, sıçan ve farelerde insan maruziyetinin sırasıyla 18 ve
116 katı olan maruziyetlerde karsinojenik potansiyel ortaya koymamıştır.
Erkek sıçan ve köpeklerle yapılan kronik toksisite çalışmalarında, sırasıyla 11,6 ve 5,8 güvenlik
marjıyla testiküler tübüler dilatasyon gözlemlenmiştir. Tübüler dilatasyon tamamen tersinirdir.
Sıçanlarda 2 yıllık tedaviden sonra insan maruziyetinin 4 katı olan dozlarda testiküler tübüler
atrofi görülmüştür. Sıçanlarda ömür boyu süren karsinojenisite çalışmasında ve köpeklerde
tekrarlı doz toksisite çalışmasında, sıçanlarda 9,7 ve köpeklerde 23 güvenlik marjı
veren
maruziyetlerde hipospermatogenez gözlemlenmiştir. Fertilite için güvenlik marjları erkek
sıçanlarda 18 ve dişi sıçanlarda 44 olarak belirlenmiştir. 2 yıla kadar süren tedaviden sonra
farelerde herhangi bir testiküler bulgu kaydedilmemiştir. Masitentanın insan erkek fertilitesi
üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.6).
Masitentan, tavşan ve sıçanlarda test edilen tüm dozlarda teratojenik bulunmuştur. Her iki türde
kardiyovasküler anomaliler ve mandibular ark füzyon anomalileri tespit edilmiştir.
Masitentanın dişi sıçanlara geç gebelik döneminden emzirme
dönemine kadar insan
maruziyetinin 5 katı olan maternal maruziyetlerde uygulanması, yavru sağkalımında azalmaya
ve geç intrauterin ömrü sırasında ve emzirme döneminde süt aracılığıyla masitentana maruz
kalan yavrunun üreme kabiliyetinde bozulmaya neden olmuştur.
15 / 16
Juvenil sıçanlara doğum sonrası 4. Gün ile 114. Gün arasında uygulanan tedavi, vücut ağırlığı
artışında azalmaya neden olarak, gelişim üzerinde sekonder etkilere (testis
inmesinde hafif
gecikme, uzun kemik uzunluğunda tersinir azalma, uzun süreli östrus siklusu) yol açmıştır.
İnsan maruziyetinin 7 katı olan maruziyetlerde pre-implantasyon
ve post-implantasyon
kaybında hafif artış, ortalama yavru sayısında azalma, testis ve epididimis ağırlığında azalma
gözlemlenmiştir. Testiküler tübüler atrofi ve üreme değişkenleri ile sperm morfolojisi
üzerindeki minimum etkiler insan maruziyetinin 3,8 katı olan maruziyetlerde kaydedilmiştir.
Dostları ilə paylaş: