Kisa üRÜn biLGİSİ

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri 
İn vitro 
çalışmalar
Sitokrom P450 enzimleri CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19, masitentan 
metabolizmasında ve metabolitlerinin oluşumunda etkilidir (bkz. Bölüm 5.2). Masitentan ve 
aktif metabolitinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak ilişkili inhibe edici veya 
indükleyici etkisi yoktur.
Masitentan ve aktif metaboliti, organik anyon taşıyıcı polipeptitler de dahil olmak üzere 
(OATP1B1 ve OATP1B3), klinik olarak uygulanan konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek 
alım taşıyıcılarının inhibitörleri değildir. Masitentan ve aktif metaboliti, OATP1B1 ve 
OATP1B3'ün ilgili substratları olmamakla birlikte, pasif difüzyonla karaciğere girer.
Masitentan ve aktif metaboliti, çoklu ilaç direnci proteini (P-gp, MDR-1) ve çoklu ilaç ve toksin 
ekstrüzyon taşıyıcıları da (MATE1 ve MATE2-K) dahil olmak üzere, klinik olarak ilgili 
konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek akış pompalarının inhibitörleri değildir. Masitentan, 
P-gp/MDR-1’in substratı değildir.

---

5 / 16
Masitentan ve aktif metaboliti, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda, karaciğer safra tuzu 
transportunda yer alan proteinlerle, yani safra tuzu eksport pompası (BSEP) ve sodyumabağlı 
taurokolat kotransport polipeptidi (NTCP) ile etkileşime girmez.
İn vivo 
çalışmalar
Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmiştir. 
Varfarin: 
Günde bir kez 10 mg'lık çoklu dozlar halinde verilen masitentanın, 25 mg'lık tek varfarin 
dozundan sonra S-varfarin (CYP2C9 substratı) veya R-varfarine (CYP3A4 substratı) maruziyet 
üzerinde etkisi olmamıştır. Masitentan, varfarinin Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR) 
üzerindeki farmakodinamik etkisini etkilememiştir. Varfarin, masitentan ve aktif metabolitinin 
farmakokinetiğini etkilememiştir.
 
Sildenafil: 
Günde bir kez 10 mg masitentan uygulaması sırasında, kararlı durumda, günde üç kez 20 mg 
sildenafile maruziyet %15 oranında artmıştır. Bir CYP3A4 substratı olan sildenafil 
masitentanın farmakokinetiğini etkilemezken, masitentanın aktif metabolitine maruziyette %15 
oranında azalma meydana gelmiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul 
edilmemektedir. 
Ketokonazol: 
Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolun günde bir kez 400 mg dozunda uygulanması, 
masitentana maruziyetini yaklaşık 2 kat artırmıştır. Günde iki kez 200 mg ketokonazol 
uygulamasında, fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modelleme kullanılarak tahmin 
edilen artış yaklaşık olarak 3 kattır. Bu modellemedeki belirsizlikler dikkate alınmalıdır. 
Masitentanın aktif metabolitine maruziyet %26 oranında azalmıştır. Masitentan güçlü CYP3A4 
inhibitörleri ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Siklosporin A: 
Kombine CYP3A4 ve OATP inhibitörü olan siklosporin A (günde iki kez 100 mg) ile eş 
zamanlı tedavi, masitentan ve aktif metabolitine kararlı durumda maruziyeti klinik olarak 
anlamlı ölçüde değiştirmemiştir.
Flukonazol:
Orta derecede bir CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörü olan günlük 400 mg flukonazol varlığında, 
masitentan maruziyeti PBPK modellemesine göre yaklaşık 3,8 kat artabilir. Bununla birlikte, 
masitentanın aktif metabolitine maruziyette klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Bu 
tür modellemenin belirsizlikleri dikkate alınmalıdır. Masitentan, orta derecede ikili CYP3A4 
ve CYP2C9 inhibitörleri (örn., flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uygulandığında dikkatli 
olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Masitentan orta dereceli CYP3A4 inhibitörü (ör. siprofloksasin, 
siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) ve orta dereceli CYP2C9 inhibitörü (ör. 
mikonazol, piperin) ile birlikte uygulandığında da dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). 

---

6 / 16
Güçlü CYP3A4 indükleyicileri: 
Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin (günde bir kez 600 mg) ile eş zamanlı tedavi, 
masitentana kararlı durumda maruziyeti %79 oranında azaltırken, aktif metabolite maruziyeti 
etkilememiştir. Rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin varlığında masitentanın 
etkililiğinin azaldığı dikkate alınmalıdır. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin 
kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
 
Meme kanseri direnç proteini (BCRP) substrat ilaçları:
Günde bir kez 10 mg masitentan, bir BCRP substrat ilacının (farmakokinetiğini (1 mg riosiguat; 
10 mg rosuvastatin) etkilememiştir. 
Hormonal kontraseptifler:
Günde bir kez 10 mg masitentan bir oral kontraseptif farmakokinetiğini (1 mg noretisteron ve 
35 mikrogram etinil östradiol) etkilememiştir.