Mikotoksinler; Aspergillus
Yüklə 337,36 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Fenilalanin-tRNA Oluşumunun İnhibis- yonu
- Lipid Peroksidasyonu
- Mitokondriyal ATP Oluşumunun İnhibis- yonu
kandan taşıyıcı aracılığıyla ayrılması organizma için toksisite riskini azaltır, fakat aynı zamanda böbrek ve karaciğer gibi eliminasyon organlarında toksisite artışına neden olur. Safrayla itrah edilen toksini uzaklaştıran bağırsaklar kadar, bu iki organda da en yüksek doku konsantrasyonları gözlenir (32). OTA’nın renal tübüllerden reab- sorbsiyonunun kana tekrar geçişini arttırdığı ve böbrekteki bu işlemin farklı hayvan türlerindeki böbrek hasarının nedeni olduğu düşünülmektedir. OTA’nın bir dizi doğrudan ve pek çok dolaylı etkileri olduğu düşünülmektedir. OTA’nın en iyi bi- linen etkileri fenilalanin (Phe) metabolizmasındaki enzimlere, lipid peroksidasyonuna ve mita- kondrial solunuma olan etkileridir (1).
taz tarafından katalizlenen Phe-tRNA aminoaçi- lasyon reaksiyonunu Phe ile yarışarak inhibe eder. Bu inhibisyon hepatoma hücrelerine Phe uygulanmasıyla farelerde geri çevrilebilmiştir. Protein sentezi inhibisyonuna ilaveten DNA ve RNA sentezi de inhibe edilebilir. Phe OTA’nın teratojenik etkilerine de kısmen prenatal koruma sağlayabilir ve farelerde OTA’nın immunosupresif etkilerini engelleyebilmektedir (1). Fakat Phe’in diğer aminoasitlerle değiştirilmesiyle yapılan moleküler modifikasyonlar sonucunda da benzer toksisitenin gözlenmesi etkinin Phe yapısından kaynaklanmadığını düşündürmektedir. Bu neden- le günümüzde Phe yapısı içeren aspartamın OTA antagonizma mekanizmasının büyük olasılıkla proteine bağlı fraksiyonun azalması, dolayısıyla depo OTA miktarının azalmasıyla çabuk elimine olması olduğu düşünülmektedir (29). OTA fosfoenol piruvat karboksikinaz ve γ-glutamil transpeptidaz aktivitelerini de inhibe etmekte ve fosfoenol piruvat karboksikinaz mRNA’sındaki c-AMP aracılıklı artışı engellemek- tedir (1). Lipid Peroksidasyonu: OTA endoplazmik retikulum membranının yapısını büyük olasılıkla lipid peroksidasyonu ile bozarak hepatik mikro- zomal kalsiyum dengesini etkiler. OTA NADPH veya askorbat kaynaklı lipid peroksidasyonunu in vitro ve in vivo olarak arttırır. Lipid peroksidasy- onu artışının etkinliği farklı okratoksinlerdeki feno- lik hidroksil grubu varlığı ve bilinen toksisiteleriyle yakın ilişkilidir. OTA lipid peroksidasyonunu ana olarak ferrik iyonları (Fe + 3 ) bağlayarak ferröz iyonuna (Fe + 2
) indirgeyerek oluşturmaktadır. Reoksidasyon O 2 alımı ile olmaktadır. Fe +3 -OTA
kompleksi NADPH-sitokrom P450 redüktaz ve NADPH varlığında oldukça reaktif hidroksil radikali oluşturur. Oksijen varlığında OTA-Fe +2 - Fe +2 -OTA lipid peroksidasyonu arttıran bileşikler oluşturur. Bu işlem bir kez başlatıldığında doy- mamış yağ asitlerinin ve oksijenin mevcut olduğu hücre içinde çok kolay yayılabilir. Lipidlerin oksi- jenle oksidasyonu bir radikal reaksiyonları zinciri halinde devam eder. Bu biyokimyasal işlemin sonucu olarak kimyasal olarak oldukça reaktif ve yapısal hasar oluşturan büyük oranda degredasyon ürünleri oluşur (35 - 37). OTA’nın neden olduğu nefropati ile sitrinin, demir ve lipid peroksidasyonu arasında bir ilişki olabilir. Demir, proteinüri durumunda transferrinin glomerüle sızması nedeniyle tübüler lümende mevcuttur. Demirin, düşük pH ve bikarbonat içeriği nedeniyle tübüler sıvıda transferrinden ayrılması ve hidroksil radikali oluşumunu kataliz edebilecek bir forma dönüşmesi beklenir. Demirin hidroksil radikali (.OH) oluşumunu kataliz edebile- cek bir forma dönüşmesinin tübüler hücrelerin lipid peroksidasyonu ile sonuçlanacağı ileri sürülmüştür (1,32). OTA tarafından oluşturulan serbest reaktif oksijen türevlerinin neden olduğu lipid peroksidasyonu Vero hücrelerinde OTA ilavesini takiben ortama süperoksit dismutaz (SOD) ve katalaz (KAT), piroksikam veya aspar- tam ilavesiyle engellenebilmiştir (37).
izole edilmiş sıçan karaciğer mitakondrisinde iç membranda yer alan mitokondrial taşıyıcı proteinleri kompetatif olarak inhibe eder. OTA’nın mitokondrial alımı enerji gerektiren bir işlemdir, intramitokondrial ATP azalmasıyla sonuçlanır ve bu ATP azalışı en çok proksimal tübülün ikinci (S2) ve üçüncü (S3) segmentinde gözlenir (38). Mitokondrial mekanizmanın toksisite üzerindeki önemi toksik olmayan OTα ’nın da sıçan karaciğer GİRGİN, BAŞARAN, ŞAHİN. DÜNYADA VE TÜRKİYE’DE İNSAN SAĞLIĞINI TEHDİT EDEN MİKOTOKSİNLER VOL 58, NO 3, 2001 111
mitokondrisindeki solunumu OTA’dan daha fazla inhibe edebilmesi nedeniyle açık değildir. OTA’nın toksisitesi hakkında çelişkili raporlar bulunmaktadır. Daha önce yayınlanmış olan bazı raporlar OTA’yı ana toksik ajan, metabolitlerini da- ha az toksik moleküller olarak gösterirken bazı araştırmacılar da toksik etkilerin metabolitlerinden birine bağlı olabileceğini, zira enzim indükleyici fenobarbital verilen hayvanlarda karaciğer tümörü riskinin OTA verilmesiyle arttığını vurgulamak- tadırlar. OTA şimdiye kadar test edilen tüm hayvan türlerine nefrotoksiktir. Böbrekler OTA’ya en du- yarlı organlardır. OTA hem akut hem kronik böbrek hasarı oluşturabilir. Hastalıklarla ilişkili renal lezyonlar proksimal tübüllerin dejenerasy- onu, renal korteks fibrozu, glomerülün hiyaliniza- syonu ve tübüler epitelde atrofidir (1,32). OTA kalıntıları en çok böbrekte, daha sonra azalan sırayla da yağsız et, karaciğer ve yağdadır (1,34). OTA böbrek hücrelerinde hücre bölünmesini in- hibe eder ve apoptotik tipte morfolojik lezyonlar oluşturur. Apoptoziste görülen nükleer lezyonlar DNA ayrılmasından sorumlu artmış endonükleaz aktivitesiyle ilişkilidir. OTA insan lenfositlerinde apoptozis ilişkili DNA degredasyonuna neden olur. Farelerde ise doğal öldürücü hücre aktivitesinde azalmaya ve hematopoetik kök hücrelerinde ve lenfositlerde hücre bölünmesi inhibisyonuna neden olur (39). Bulgaristan, Romanya ve Yugoslavya’nın kırsal kesimlerinde yaşayan insanlarda görülen interstisyel nefropati hastalığının yüksek miktarda OTA maruziyetiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. BEN olarak isimlendirilen bu hastalık ilk defa 1950’lerde tanımlanmış, fatal kronik böbrek hasarı, küçülmüş böbrek ve renal kortekse özgü özelliklerde değişikliklerle karakterize bir hastalıktır. OTA; BEN görülen kasabalardan alınan yiyecek örneklerinde ve bu kasabalarda yaşayan insanların kanında hastalığın olmadığı yerlerde olduğundan çok daha sık olarak saptanmıştır (1). OTA mikroorganizma ve memeli hücreleriyle yapılan bir dizi gen mutasyon testlerinde non-mu- tajenik çıkmasına rağmen modifiye edilmiş Ames testi, insan periferal lenfositleriyle yapılan i n vitro kardeş kromatit değişimi testi ve E . c o l i i l e yapılan SOS DNA onarım testinde mutasyonu indüklemiştir (40). Bunun yanında OTA maruziyeti sonrasında kromozom hasarı
gözlenebil- mekte; insanlarda karaciğer, böbrek ve geviş getirenlerin işkembelerinde ve maymunların böbrek hücrelerinde DNA katım ürünlerine rast- lanmaktadır. Bu katım ürünleri organlar arasında farklılık göstermektedir ki bu da farklı metabolik aktivasyon yolları olduğunu göstermektedir. OTA mutajenitesinin P450 aracılıklı aktivasyon basamağına ihtiyacı olduğu düşünülmektedir (41).
OTA’nın sıçan, fare, hamster ve tavuklarda teratojen olduğu saptanmıştır. Fetus ölüm ve düşüklerinde belirgin bir artışa neden olmakta ve hamile sıçanlara verildiğinde fötal vücut ağırlığında azalışa neden olmaktadır. OTA uygu- lanan sıçanların yavrularında iskelet ve iç organ anomalileri gözlenmiştir. Farelerin OTA’ya sub- kronik maruziyeti sonucu plak oluşturucu hücrelerin antikor üretimlerinin baskılandığı ve timosit hücre sayılarında ve CD 4 + v e y a
CD 8+ hücre oranlarında azalma meydana geldiği gözlenmiştir. OTA’nın indüklediği nefrotoksik etkileri süper- oksit dismutaz (SOD) ve katalaz (KAT) gibi antioksidan enzimlerin engelleyebildiği ve bu tip renal lezyonların önlenmesinde kullanılabileciği belirtilmiştir. Albino farelerde C vitamininin OTA etkilerini belirgin şekilde azalttığı bildirilmiştir. Okratoksikozu önlemede etkili olan diğer bileşikler ise radikal süpürücüler, vitaminler, indometazin ve aspirin gibi prostoglandin sentetaz inhibitörleri, pH düzenleyiciler ve kolestiramin gibi adsorban reçi- nelerdir (1). Piroksikam gibi plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek olan bileşikler de OTA için potansiyel antidot durumundadırlar. Yapısal olarak OTA’ya benzeyen aspartam da OTA’nın plazma proteinlerine bağlanmasını engellemekte- dir ve OTA’ya bağlı subkronik toksik etkileri engelleyebilecek en güçlü adaydır (42). Tahılın OTA ile kontaminasyonu çok değişkendir ve hasat esnasında ve sonrasındaki bölgesel koşullardan etkilenir. OTA tahılların dış GİRGİN, BAŞARAN, ŞAHİN. DÜNYADA VE TÜRKİYE’DE İNSAN SAĞLIĞINI TEHDİT EDEN MİKOTOKSİNLER TÜRK HİJ DEN BİYOL DERGİSİ 112
Yüklə 337,36 Kb. Dostları ilə paylaş:
|