Metabolizma ders kurulu siNDİRİm sistemi FİzyolojiSİ ders notlari prof. Dr. Sena erdal cumhuriyet üNİversitesi tip faküLtesi

KARACİĞERİN METABOLİK FONKSİYONLARI

Karaciğer hücreleri çok yüksek metabolizma hızına sahip kimyasal aktif bir havuz oluştururlar. Burada çeşitli metabolik sistemler substrat ve enerjilerini paylaşırlar. Vücudun diğer bölgelerine taşınacak bir çok maddenin sentezi burada yapılır. Karaciğerdeki metabolik reaksiyonların anlatımı Biyokimya bilim dalının büyük bölümünü oluşturur. Bu dersimizde vücutta fizyolojik faaliyetleri anlama yönünden özel önemi olan metabolik fonksiyonlar özetlenecektir.
Karbonhidrat Metabolizması

Karbonhidrat metabolizmasında karaciğer şu özgün fonksiyonları yürütür. 1- Glikojen depolama, 2- galaktoz ve fruktozu glikoza çevirme, 3- glikoneojenez ve 4- karbonhidrat metabolizmasının ara ürünlerinden bir çok önemli kimyasal maddelerin oluşturulması.

Karaciğer özellikle kanda normal glikoz konsantrasyonunun devamı bakımından önemlidir. Örneğin; glikojenin depo edilmesiyle karaciğer glikozun fazlasını kandan alıp depo eder ve glikoz konsantrasyonu düşmeye başladığı zaman da tekrar kana verir. Buna karaciğerin glikoz tamponlama fonksiyonu adı verilir. Büyük miktarda karbonhidrat içeren bir yemekten hemen sonra, karaciğeri çalışmayan bir kimsede kan şekeri konsantrasyonu, karaciğeri normal olana göre üç kat daha yükseğe çıkar.

Glikoneojenez de, kanda glikozun normal düzeyde kalmasına yardımcı olur. Glikoz konsantrasyonu normalin altına düşmeye başladığı zaman önemli miktarda glikoneojenez gerçekleşir. Bu durumda büyük miktarda amino asidin glikoza çevrilmesi de kandaki glikoz konsantrasyonunun normale döndürülmesine katkıda bulunur.

Yağ Metabolizması

Yağ metabolizması kısmen vücuttaki bütün hücrelerde yürütülürse de, bu metabolizmanın bazı işlemleri başlıca karaciğerde yapılmaktadır. Karaciğerin yağ metabolizmasındaki özgün fonksiyonları şöyle özetlenebilir: 1- Diğer vücut fonksiyonları için enerji sağlayacak yağ asitlerinin büyük bir hızla oksidasyonu, 2- lipo-proteinlerin çoğunun oluşumu, 3- Büyük miktarda kolesterol ve fosfolipid sentezi, 4- büyük miktarlarda karbonhidrat ve proteinin yağa dönüşümü.

Enerji elde etmek üzere nötral yağlar ilk olarak gliserol ve yağ asitlerine, daha sonra yağ asitleri beta oksidasyonla iki karbonlu asetil köklerine ayrılır. Bunlar da asetilkoenzim A (asetil CoA)yı oluştururlar. Asetil koenzimA, sitrik asit siklusuna girerek okside olur ve büyük miktarda enerji sağlar. Beta oksidasyon vücuttaki bütün hücrelerde yapılırsa da karaciğer hücrelerinde bu olay özellikle hızlıdır. Karaciğer oluşan asetil-CoA'nın hepsini kullanamaz. İki molekül asetil CoA'nın birleşmesiyle oluşan asetoasetik asit çok kolay erir ve karaciğer hücrelerinden ekstrasellüler sıvılara geçip, bütün vücuda taşınarak dokular tarafından absorbe edilir. Dokular da asetoasetik asidi tekrar asetil-CoA'ya çevirerek normal yoldan okside ederler. Bu nedenle, karaciğerin yağ metabolizmasından büyük ölçüde sorumlu olması doğaldır.

Karaciğerde sentezi yapılan kolesterolün yaklaşık yüzde 80'i safra tuzlarına çevrilerek safraya salgılanır. Geri kalanı lipoproteinler içinde kanla vücudun tüm doku hücrelerine taşınırlar. Fosfolipidler de karaciğerde aynı şekilde sentez edilerek başlıca lipoproteinler içinde taşınırlar. Kolesterol ve fosfolipidler hücrelerde membranların, intrasellüler yapıların oluşumunda ve hücre fonksiyonları için önemli olan kimyasal maddelerin yapımında kullanılırlar.

Vücutta karbonhidrat ve proteinlerden yağ sentezi büyük ölçüde karaciğerde gerçekleşir. Karaciğerde sentezi yapıldıktan sonra yağ, lipoproteinler içinde yağ dokusuna taşınarak depo edilir.
Protein Metabolizması

Karbonhidrat ve yağ metabolizmasında ki işlemlerin büyük bir bölümü karaciğerde geçtiği halde , vücut, karaciğer bu fonksiyonların bir çoğunu yapmasa bile canlı kalabilir. Öte yandan vücut, karaciğerin protein metabolizmasındaki hizmetlerinden vazgeçemez, bunlar olmadıkça birkaç gün içinde ölüm meydana gelir. Karaciğerin protein metabolizmasındaki başlıca fonksiyonları şöyle sıralanabilir: 1- Amino asitlerin deaminasyonu, 2- üre oluşumu ile amonyağın vücut sıvılarından uzaklaştırılması, 3- Plazma proteinlerinin oluşumu ve 4- vücuttaki metabolik olaylar için önemli amino asitlerin ve öteki maddelerin birbirine dönüşümleri.

Amino asitlerin, enerji için kullanılmadan ya da karbonhidrat veya yağlara çevrilmeden önce deanimasyonu gerekir. Vücutta öteki dokularda, özellikle böbreklerde az miktarda deanimasyon olursa da, karaciğerdekinin çok küçük bir yüzdesini kapsar.

Karaciğer, üre oluşumuyla vücut sıvılarından amonyağı uzaklaştırır. Deanimasyon işlemlerinin ürünü olan büyük miktardaki amonyağa, barsaklarda bakterilerle sürekli olarak yapılıp kana absorbe edilen amonyak da katılır. Bu nedenle karaciğerin üre yapımı fonksiyonunun yokluğunda, plazma amonyak konsantrasyonu hızla yükselir ve hepatik koma ile ölüm görülür. Gerçekten, karaciğer kan akımı çok azaldığı zaman bile seyrek olarak, portal venle vena kava arasındaki şantlarda çok miktarda amonyak kanda birikerek toksik bir etki yaratır.

Hemen bütün plazma proteinleri, gama globünlerin bir bölümü dışında, karaciğer hücrelerinde yapılırlar. Bunun miktarı bütün plazma proteinlerinin yüzde 90'ına ulaşır. Geri kalan gama globulinler antikorlardır ve başlıca lenfatik dokuda plazma hücelerinde yapılırlar. Karaciğerde plazma proteinlerinin yapım hızı maksimum günde 15-50 gr olabilir. Bu nedenle vücutta plazma proteinlerinin yarısı kaybolsa bile bu bir iki haftada yerine konabilir. Plazma proteinlerinin azalması karaciğer hücrelerinde mitozu hızlandırarak karaciğerin büyümesine yol açar. Bu sırada plazma proteinlerinin hızla verilmesi plazma konsantrasyonunu normale çevirir.

Karaciğerin en önemli fonksiyonlarından biri de bazı amino asitlerin sentezini yapması ve önemli kimyasal bileşikleri oluşturmasıdır. Örneğin; esansiyel olmayan asitlerin hepsi karaciğerde sentez edilebilir. Bu amaçla ilk olarak yapılacak amino asitle aynı bileşimdeki (keto oksijen dışında) keto asit sentez edilir. Daha sonra amino kökü, uygun amino asitlerden birçok transaminasyon aşamalarından sonra transfer edilerek keto oksijen grubunun yerine yerleştirilir.

KARACİĞERİN ÖTEKİ METABOLİK FONKSİYONLARI

Vitaminlerin Depo Edilmesi: Karaciğerin vitaminleri depo etme özelliği vardır. Uzun süredir, hastaların tedavisinde karaciğerin mükemmel bir vitamin kaynağı olduğu bilinmektedir. Karaciğerde büyük miktarda depo edilen tek vitamin, A vitaminidir. Ancak normal miktarlarda D vitamini ve B₁₂ vitamini de depo edilir. Karaciğer A vitamini eksikliğini on ay kadar uzun bir zaman önlemeye yetecek miktarda A vitamini, D vitamini eksikliğini üç dört ay önleyecek kadar D vitamini, en az bir yıl ya da yıllarca eksikliği önleyecek kadar da B₁₂ vitamini depo edilebilir.
Kan Pıhtılaşması ile Karaciğerin İlişkisi: Kanda koagülasyon işleminde kullanılan maddelerin çoğunu karaciğer yapar. Bu maddeler fibrinojen, protrombin, akseleratör globulin, faktör VII ve birçok öteki önemli koagülasyon faktörleridir. Karaciğerde protrombin, VII, IX ve X faktörlerin oluşumundaki metabolik olaylar K vitaminini gerektirir. K vitamini yokluğunda bu maddelerin konsantrasyonu çok düştüğünden pıhtılaşma hemen hemen tamamen ortadan kalkar.
Demir Depolanması: Vücutta kandaki hemoglobinde bulunan demir dışında, demirin en büyük bölümü normalde karaciğerde ferritin şeklinde depo edilir. Karaciğer hücrelerinde, demirle az ya da çok miktarlarda birleşebilen bir protein, apoferritin bol miktarda bulunur. Böylece vücut sıvılarında demir miktarı arttığı zaman, apoferritinle birleşerek ferritin oluşturur ve gerektiğinde başka bir yerde kullanılmak üzere saklanır. Dolaşımdaki vücut sıvılarında demir düşük bir düzeye indiğinde ferritin demiri serbestletir. Böylece, karaciğerdeki apoferritin- ferritin sistemi bir demir deposu görevi yaptığı gibi kan demirinin tamponu işlevini de yürütür.
İlaçların, Hormonların ve Öteki Maddelerin Karaciğer Tarafından Atılması: Karaciğerdeki çok aktif kimyasal ortamın birçok ilacı; sulfonamid, penisilin, ampisilin, eritromisin gibi zehirsizleştirerek safra ile attığı iyi bilinmektedir. Aynı şekilde iç salgı bezlerinden salgılanan tiroksin, östrojen, kortizol ve aldosteron gibi tüm steroid hormonlar da karaciğer tarafından ya kimyasal olarak değiştirilir ya da dışarı atılır. Böylece karaciğer harabiyetinde, çok defa bu hormonlardan birinin ya da birçoğunun vücut sıvılarında birikmesi, hormonal sistemin aşırı faaliyetine yol açar. Nihayet kandaki kalsiyumun başlıca atılma yollarından biri de safraya geçerek feçesle uzaklaştırılmasıdır.
BİLİRUBİNİN SAFRA İLE ATILMASI

Karaciğerde safra oluşumu, sindirim ve absorpsiyon işlemlerindeki rolü daha önce tartışıldı. Safranın atılması ise feçesle olur. Başka birçok maddeler de safra ile birlikte atılır. Bunlardan biri sarı-yeşil renkteki bilirubin pigmentidir. Bilirubin hemoglobin yıkımındaki son ürünlerin başında gelir. Hücre membranlarında büyük bir erirlilik gösterdiği gibi aynı zamanda çok toksik bir maddedir. Bu nedenle safra yoluyla atılması karaciğerin en önemli fonksiyonlarından birini oluşturur. Bilirubin fonksiyonu ve atılmasının iyice anlaşılması klinikçiler için hem hemolitik kan hastalıklarının hem de çeşitli karaciğer hastalıklarının tanısı ve tedavisi yönünden çok büyük önem taşır.

Bilirubin oluşumunu kısaca şöyle tanımlayabiliriz: Eritrositlerin frajilitesi 120 günlük yaşamları sonunda dolaşım sisteminde kalmalarını engelleyecek kadar artar. Hücre membranları yırtılarak, serbestleyen hemoglobin bütün vücutta bulunan doku makrofajları tarafından fagosite edilir. Burada hemoglobin ilk olarak globin ve heme ayrılır ve hem halkası açılarak (a) serbest demir, kanda transferrinle taşınır ve (b) dört pirol çekirdeği düz bir zincir yaparak safra pigmentlerini oluşturur. Bunlardan ilki biliverdindir, fakat bu hızla serbest bilirubine indirgenerek yavaş yavaş plazmaya verilir. Ancak serbest bilirubin derhal plazma albuminine kuvvetle bağlanır ve bu bileşik kan ve interstisyel sıvılarla iletilir. Bu bilirubine, plazma proteinine bağlı olduğu halde "konjuge bilirubin" den ayırmak amacıyla hala "serbest bilirubin" denir. Birkaç saat içinde bilirubin karaciğer hücre membranından absorbe edilir. Absorpsiyon sırasında plazma albumininden ayrılan bilirubin karaciğer hücrelerindeki iki proteinden (Y ve Z proteinleri adı verilen) biri ile birleşerek hücre içinde hapsedilir. Ancak, hemen sonra bilirubin bu proteinden ayrılarak öteki maddelerle konjuge olur. Yaklaşık yüzde 80'i glukuronik asitle birleşerek bilirubin glikuronat, yüzde 10'u sülfatla bilirubin sülfat yapar. Geri kalan yüzde 10'uda çeşitli maddelerle birleşir. Bilirubin bu bileşikler halinde aktif transportla safra kanalcıklarına çıkarılır.

Konjuge bilirubinin küçük bir bölümü yapıldığı karaciğer hücrelerinden plazmaya ya doğrudan karaciğer sinüsoidleri yoluyla, ya da safra kanallarından ve lenfatiklerden absorpsiyonla dolaylı olarak geri gelir. Kana tekrar dönüş mekanizması ne olursa olsun, ekstrasellüler sıvılarda küçük miktardaki bu bilirubin serbest tipte değil daima konjuge tiptedir.

Ürobilinojen Oluşumu ve Akıbeti: Barsaklara geçen bilirubinin yaklaşık yarısı bakteriler tarafından suda kolay eriyen ürobilinojene çevrilir. Ürobilinojenin bir kısmı barsak mukozasından kana absorbe edilir. Bunun büyük kısmı karaciğerden tekrar barsağa çıkarılır, yüzde 5'i de böbreklerden idrara atılır. Hava ile temas eden idrarda, ürobilinojen ürobiline oksitlenir. Feçeste de oksitlenerek sterkobiline çevrilir.
İkter;-sarılık- teriminin anlamı vücut dokularının sarıya boyanmasıdır. Böylece deri ve derin dokular sararır. Genellikle, ikter nedeni ekstrasellüler sıvılarda fazla miktarda serbest ya da konjuge bilirubin bulunmasıdır. Normalde serbest ve bileşik şekilleri içeren plazma bilirubin konsantrasyonu 0.5 mg/100 ml kadardır. Bazı anormal koşullarda da 40 mg/100 ml'ye kadar yükselir. Deri konsantrasyon normalin üç katına yani 2 mg/100 ml'ye çıktığı zaman sararmaya başlar. Sarılığın ençok rastlanan nedenleri 1- eritrosit yıkımının artmasıyla bilirubinin hızla kana geçmesi ya da 2- safra kanallarının tıkanması veya karaciğer hücrelerinin haraplanmasıyla normal miktardaki bilirubinin bile gastrointestinal sisteme çıkarılmamasıdır. Bu iki tipe sırasıyla hemolitik ikter ve tıkanma (obstrüktif) ikteri denir. İkisini aşağıdaki nitelikleriyle ayırmak mümkündür.

Hemolitik ikter:Hemolitik ikterde, karaciğerin itrah fonksiyonu hiç bozulmamıştır, ancak eritrositler o kadar hızlı haraplanır ki karaciğer hücreleri bilirubini aynı hızda itrah edemezler. Böylece plazmada hem serbest, hem de konjuge bilirubin düzeyleri normalin çok üstüne çıkar. Aynı şekilde barsaklarda ürobilinojen oluşumu da çok hızlanır ve bunun çoğu da kana absorbe edilerek daha sonra idrarla çıkarılır.

Tıkanma ikteri: Safra kanallarının tıkanması ya da karaciğer hücrelerinin harabiyeti ile olsun tıkanma sarılığında bilirubin oluşumu normaldir. Fakat basitçe oluşan bilirubin kandan barsaklara geçemez. Bununla birlikte, serbest bilirubin genellikle karaciğer hücrelerine geçerek normalde olduğu gibi bileşik hale çevrilir. Bu konjuge bilirubin, ya konjesyonlu safra kanalcıkların yırtılmasıyla kana geçerek ya da doğrudan lenfaya geçen safra ile karaciğerden ayrılır. Böylece plazmada bulunan bilirubinin çoğu konjuge tiptedir. Serbest tipte değildir.

Hemolitik ikterde Tıkanma Sarılığı Arasında Ayırıcı Tanı: Van den Bergh testi adı verilen basit bir testle plazmadaki serbest ve bileşik bilirubini ayırmak mümkündür. Eğer Van den Bergh ayıracıyla ani bir reaksiyon gelişirse (kolorimetrik değişim verir) bilirubin konjuge tiptedir. Bu reaksiyona direkt Van den Bergh reaksiyonu denir. Serbest bilirubinin varlığını saptamak için plazmaya alkol katmak gerekir. Böylece serbest bilirubini protein kompleksinden serbestletmek için protein çöktürüldükten sonra, bilirubin Van den Bergh ayıracıyla birleşir. Bu işlem kolorimetrik değişimi çok daha kuvvetlendirdiğinden indirekt Van den Bergh reaksiyonu adını alır. Böylece hemolitik ikterde indirekt Van den Bergh reaksiyonu (serbest bilirubinin artmasıyla), tıkanma ikterinde de direkt Van den Bergh reaksiyonu (bileşik bilirubin artmasıyla) pozitiftir.

Safra akımının tam tıkanmasıyla safra barsaklara hiç akmadığından, bakteriler tarafından ürobilinojene çevrilmez. Böylece ürobilinojen kana reabsorbe edilmediği gibi böbreklerle idrara da atılamaz. Sonuçta, total tıkanma sarılığında idrarda ürobilinojen testleri tamamen negatiftir. Dışkıda, sterkobilin ve öteki safra pigmentleri bulunmadığından tebeşir gibi beyaz olur.

Serbest ve bileşik bilirubinler arasında başka bir büyük fark da, böbreklerin yüksek erirlik gösteren konjuge bilirubini çıkarması, fakat albumine bağlı serbest bilirubini atamamasıdır. Bu nedenle ağır tıkanma sarılığında idrarda büyük miktarda bilirubin belirir. Bu da idrar çalkalandığı zaman koyu sarı renkli bir köpükle kendini belli eder. Böylece karaciğerde bilirubin itrahının fizyolojisini anladıktan sonra birkaç basit test uygulayarak hemolitik ikter ve tıkanma iklterini birbirinden ayırmak mümkündür. Çok defa hastalığın ağırlığı da bu yoldan saptanabilir.

KAYNAKLAR

1. 
   Guyton,A.C. Textbook of Medical Physiology, Nobel Tıp Kitabevleri, 2001
   
2. 
   Ganong, W.F. Review of Medical Physiology. Appleton and Loinge, 2002.
   
3. 
   İstanbul Tıp Fakültesi Ders Kitapları, Fizyoloji Nobel Tıp Kitabevleri, 2001.
   
4. 
   İnsan Fizyolojisi, Vander & Sherman & Luciano, Bilimsel ve Teknik Yayınları Çeviri Vakfı.
   
5. 
   Human Physiology, Second edition, Rodney Rhoades, Richard Pflanzer.
   
6. 
   Pathophysiology, concepts of Altered Health States, Carol Mattson Porth, Lippincott, fifth Edition.
   
7. 
   Human Physiology, from cells to systems, Lauralee Sherwood, west.
   

8. 
   Noyan, A.(1998). Fizyoloji Ders Kitabı. 10. Baskı. Meteksan basımevi.
   

.