Toshkent farmatsevtika instituti farmasevtik ishlab chiqarishni tashkil qilish va sifat menejmenti kafedrasi

1.3 Dorivor moddalarning haqiqiyligini tekshirishning umumiy tamoyillari
Haqiqiylik testi - bu Farmakopeya yoki boshqa normativ-texnik hujjatlar (NTD) talablar asosida o'tkaziladigan tahlil qilinayotgan dorivor moddaning (dori shakli) identifikatorligini tasdiqlash.
Sinovlar fizik, kimyoviy va fizik-kimyoviy usullar yordamida amalga oshiriladi. Dorivor moddaning haqiqiyligini ob'ektiv tekshirishning ajralmas sharti farmakologik faollikni aniqlaydigan molekulalar tarkibiga kiradigan ionlar va funktsional guruhlarni aniqlashdir. Fizikaviy va kimyoviy konstantalardan foydalanish (o'ziga xos aylanish, atrof-muhitning pH, indikator sinishi, UB va IQ spektri) farmakologik ta'sirga ta'sir qiluvchi molekulalarning boshqa xususiyatlarini tasdiqlaydi. Farmatsevtik tahlilda qoʻllaniladigan kimyoviy reaksiyalar rangli birikmalar hosil boʻlishi va gazsimon yoki suvda erimaydigan birikmalarning ajralib chiqishi bilan birga kechadi. Ikkinchisini ularning erish nuqtasi bilan aniqlash mumkin.


1.4 Dorivor moddalarning sifatsizligi manbalari va sabablari


Texnologik va o'ziga xos aralashmalarning asosiy manbalari dori vositalarini ishlab chiqarishda ishlatiladigan asbob-uskunalar, xom ashyo, erituvchilar va boshqa moddalardir. Uskunalar ishlab chiqarilgan material (metall, shisha) og'ir metallar va mishyakning aralashmalari manbai bo'lib xizmat qilishi mumkin. Agar tozalash yomon bo'lsa, preparatlar tarkibida erituvchilar, mato tolalari yoki filtr qog'ozi, qum,
asbest va boshqalar, shuningdek kislotalar yoki ishqorlar qoldiqlari. Sintezlangan dorivor moddalarning sifatiga turli omillar ta'sir ko'rsatishi mumkin. Texnologik omillar dori sintezi jarayoniga ta’sir etuvchi omillarning birinchi guruhidir. Boshlovchi moddalarning tozalik darajasi, harorat sharoitlari, bosim, muhitning pH darajasi, sintez jarayonida va tozalash uchun ishlatiladigan erituvchilar, quritish rejimi va harorati,kichik chegaralarda ham o'zgarib turadi - bu omillarning barchasi bir bosqichdan ikkinchisiga to'plangan iflosliklarning paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin. Bunday holda, yon reaktsiya mahsulotlari yoki parchalanish mahsulotlarining shakllanishi, shuningdek, dastlabki va oraliq sintez mahsulotlarining moddalar hosil bo'lishi bilan o'zaro ta'sir qilish jarayonlari sodir bo'lishi mumkin, undan keyin yakuniy mahsulotni ajratish qiyin. Sintez jarayonida uni hosil qilish ham mumkin. Еritmalarda ham, kristall holatda ham turli tautomer shakllar. Masalan, ko'pgina organik birikmalar amid, imid va boshqa tautomer shakllarda bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, ko'pincha, ishlab chiqarish, tozalash va saqlash sharoitlariga qarab, dorivor modda ikkita tautomer yoki boshqa izomerlarning aralashmasi bo'lishi mumkin, shu jumladan optik, farmakologik faolligi bilan farqlanadi.
Ikkinchi guruh omillari - bu turli kristal modifikatsiyalari yoki polimorfizmning shakllanishi. Barbituratlar, steroidlar, antibiotiklar, alkaloidlar va boshqalar sifatida tasniflangan dorivor moddalarning 65% ga yaqini 1-5 yoki undan ortiq turli modifikatsiyalarni hosil qiladi. Qolganlari kristallanishda barqaror polimorf va psevdopolimorfik modifikatsiyalarni beradi. Ular nafaqat fizik va kimyoviy xossalari bilan farqlanadi (erish nuqtasi,
zichlik, eruvchanlik) va farmakologik ta'sirga ega, lekin erkin sirt energiyasining turli qiymatlariga ega va shuning uchun kislorod, yorug'lik va namlik ta'siriga teng bo'lmagan qarshilik. Bu molekulalarning energiya darajalarining o'zgarishi bilan bog'liq bo'lib, bu dorilarning spektral, issiqlik xossalari, eruvchanligi va so'rilishiga ta'sir qiladi. Polimorf modifikatsiyalarning shakllanishi bog'liq
kristallanish shartlari, ishlatiladigan erituvchi, harorat. Bir polimorf shaklning boshqasiga aylanishi saqlash, quritish va maydalashda sodir bo'ladi. O'simlik va hayvonot xom ashyosidan olingan dorivor moddalarda asosiy aralashmalar bog'langan tabiiy birikmalar (alkaloidlar, fermentlar, oqsillar, gormonlar va boshqalar) hisoblanadi. Ularning ko'pchiligi kimyoviy tuzilishi va fizik va kimyoviy xossalari bo'yicha juda o'xshash
asosiy ekstraksiya mahsuloti bilan. Shuning uchun uni tozalash juda qiyin. Kimyoviy va farmatsevtika korxonalarining ishlab chiqarish binolarining changlanishi ba'zi dori vositalarining boshqalar tomonidan aralashmalar bilan ifloslanishiga katta ta'sir ko'rsatishi mumkin. Ushbu binolarning ish joyida, agar bir yoki bir nechta dori vositalari (dozalash shakllari) olingan bo'lsa, ularning barchasi havodagi aerozollar shaklida bo'lishi mumkin. Da
Bu "o'zaro kontaminatsiya" deb ataladigan narsaga olib keladi. 1976 yilda Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (JSST) "o'zaro kontaminatsiya" ning oldini olish uchun shart-sharoitlarni ta'minlaydigan dori vositalarini ishlab chiqarish va sifatini nazorat qilishni tashkil qilish uchun maxsus qoidalarni ishlab chiqdi. Dori vositalarining sifati uchun nafaqat texnologik jarayon, balki saqlash sharoitlari ham muhim ahamiyatga ega. Yoniq
Preparatlar sifatiga haddan tashqari namlik ta'sir qiladi, bu esa gidrolizga olib kelishi mumkin. Gidroliz natijasida asosiy tuzlar, sovunlanish mahsulotlari va boshqa farmakologik ta'sirga ega bo'lgan boshqa moddalar hosil bo'ladi. Kristalli gidrat preparatlarini (natriy arsenat, mis sulfat va boshqalar) saqlashda, aksincha, kristallanish suvining yo'qolishiga yo'l qo'ymaydigan shartlarga rioya qilish kerak. Saqlash paytida va
Dori vositalarini tashishda havodagi yorug'lik va kislorod ta'sirini hisobga olish kerak. Ushbu omillar ta'siri ostida, masalan, oqartiruvchi, kumush nitrat, yodidlar, bromidlar va boshqalar kabi moddalarning parchalanishi mumkin. Dori-darmonlarni saqlash uchun ishlatiladigan idishning sifati, shuningdek, u tayyorlangan material katta ahamiyatga ega . Ikkinchisi ham ifloslanish manbai bo'lishi mumkin. Shunday qilib,
dorivor moddalar tarkibidagi aralashmalarni ikki guruhga bo'lish mumkin: texnologik aralashmalar, ya'ni. xom ashyo tomonidan kiritilgan yoki ishlab chiqarish jarayonida hosil bo'lgan va turli xil omillar (issiqlik, yorug'lik, kislorod va boshqalar) ta'sirida saqlash yoki tashish paytida olingan aralashmalar. Ushbu va boshqa aralashmalarning tarkibi zaharli moddalar mavjudligini istisno qilish uchun qat'iy nazorat qilinishi kerak
birikmalar yoki dori vositalarida ma'lum maqsadlarda foydalanishga xalaqit beradigan miqdorda befarq moddalar mavjudligi. Boshqacha qilib aytganda, dori moddasi etarli darajada tozalikka ega bo'lishi va shuning uchun ma'lum bir spetsifikatsiya talablariga javob berishi kerak. Agar keyingi tozalash uning farmakologik faolligini, barqarorlik, jismoniy xususiyatlar va bioavailability kimyoviyligini o'zgartirmasa, dorivor modda toza hisoblanadi.
So'nggi yillarda ekologik vaziyatning yomonlashuvi tufayli dorivor o'simlik xomashyosi ham og'ir metall aralashmalari mavjudligi uchun sinovdan o'tkazildi. Bunday sinovlarni o'tkazishning muhimligi shundaki, 60 xil o'simlik xom ashyosi namunalarini o'rganishda ularda 14 ta metallar, jumladan qo'rg'oshin, kadmiy,nikel, qalay, surma va hatto talliy. Ularning tarkibi ko'p hollarda sabzavot va mevalar uchun belgilangan maksimal ruxsat etilgan kontsentratsiyalardan sezilarli darajada oshadi. Og'ir metallarning aralashmalarini aniqlash uchun farmakopeya testi dunyoning barcha milliy farmakopeyalarida keng qo'llaniladigan testlardan biri bo'lib, uni nafaqat individual dorivor moddalarni, balki moylar, ekstraktlar va bir qator in'ektsiya dorilarini o'rganish uchun tavsiya qiladi. . Ga binoan JSST ekspert qo'mitasining qaroriga ko'ra, bunday sinovlar kamida 0,5 bir martalik dozaga ega bo'lgan dori vositalari uchun o'tkazilishi kerak.


1.5 Soflik ( тозалик) sinovlariga qo'yiladigan umumiy talablar


Dorivor mahsulotning tozalik darajasini baholash farmatsevtik tahlilning muhim bosqichlaridan biridir. Tayyorlash usulidan qat'i nazar, barcha dorilar tozalik uchun sinovdan o'tkaziladi. Shu bilan birga, aralashmalarning tarkibi aniqlanadi. Ularni ikki guruhga bo'lish mumkin: preparatning farmakologik ta'siriga ta'sir qiluvchi aralashmalar va moddaning tozalanish darajasini ko'rsatadigan aralashmalar. Ikkinchisi farmakologik ta'sirga ta'sir qilmaydi, lekin ularning ko'p miqdorda mavjudligi konsentratsiyani kamaytiradi va shunga mos ravishda preparatning faolligini pasaytiradi. Shuning uchun farmakopeyalar dorivor mahsulotlardagi bu aralashmalar uchun ma'lum chegaralarni belgilaydi. Shunday qilib, Dorivor mahsulot sifatining asosiy mezoni fiziologik faol bo'lmagan aralashmalarning maqbul chegaralari va toksik aralashmalarning yo'qligi hisoblanadi. Yo'qlik tushunchasi shartli bo'lib, test usulining sezgirligi bilan bog'liq. Tozalik sinoviga qo'yiladigan umumiy talablar qo'llaniladigan reaktsiyaning sezgirligi, o'ziga xosligi va takrorlanishi, shuningdek, undan foydalanishning muvofiqligidir hamda nopoklik tarkibi uchun ruxsat etilgan chegaralarni belgilashdir. Tozalikni tekshirish uchun reaktsiyalar ma'lum bir dori mahsulotidagi aralashmalarning maqbul chegaralarini aniqlashga imkon beradigan sezgirlik bilan tanlanadi. Ushbu chegaralar nopoklikning mumkin bo'lgan toksik ta'sirini hisobga olgan holda dastlabki biologik sinovlar bilan belgilanadi. Sinov tayyorlashdagi aralashmalarning maksimal miqdori ikki yo'l bilan aniqlanishi mumkin. (standart va nostandart). Ulardan biri mos yozuvlar yechimi (standart) bilan taqqoslashga asoslangan. Bunday holda, bir xil sharoitlarda, har qanday reaktiv ta'sirida paydo bo'ladigan rang yoki loyqalik kuzatiladi. Ikkinchi yo'l - ijobiy reaktsiyaning yo'qligi asosida aralashmalar tarkibiga cheklov qo'yishdir. Bunday holda kimyoviy reaktsiyalar qo'llaniladi, ularning sezgirligi ruxsat etilgan aralashmalarni aniqlash chegarasidan past bo'ladi.
Soflik testlarini amalga oshirishni tezlashtirish, ularni birlashtirish va tahlilning bir xil aniqligiga erishish uchun mahalliy farmakopeyalarda standartlar tizimi qo'llanildi. Standart - bu ma'lum miqdorda aniqlanadigan nopoklikni o'z ichiga olgan namunadir. Nopokliklar mavjudligini aniqlash kolorimetrik yoki nefelometrik usul yordamida, standart eritmadagi va preparat eritmasidagi reaktsiyalar natijalarini taqqoslash orqali amalga oshiriladi.
Tegishli reagentlarni teng miqdorda qo'shish. Bu holda erishilgan aniqlik sinov preparatida ruxsat etilganidan ko'proq yoki kamroq aralashmalar mavjudligini aniqlash uchun yetarli. Tozalik testlarini o'tkazishda farmakopeya maqolalari tomonidan taqdim etilgan umumiy ko'rsatmalarga qat'iy rioya qilish kerak. Amaldagi suv va reagentlar tarkibida mavjudligi aniqlangan ionlar bo'lmasligi kerak; bir xil diametrli va probirkalar rangsiz bo'lishi kerak; namunalar 0,001 g aniqlikda tortilishi kerak; reagentlar bir vaqtning o'zida va teng miqdorda mos yozuvlar va sinov eritmalariga qo'shilishi kerak; hosil bo'lgan namunalar qorong'i fonda o'tkazilgan yorug'likda, rang esa oq fonda aks ettirilgan yorug'likda kuzatiladi. Agar aralashmaning yo'qligi aniqlansa, sinov eritmasiga asosiysidan tashqari barcha reagentlar qo'shiladi; keyin hosil bo'lgan eritma ikkita teng qismga bo'linadi va ulardan biriga asosiy reaktiv qo'shiladi. Taqqoslanganda, eritmaning ikkala qismi o'rtasida sezilarli farqlar bo'lmasligi kerak. Shuni esda tutish kerakki, reaktiv qo'shilish ketma-ketligi va tezligi tozalik sinovlari natijalariga ta'sir qiladi. Ba'zida reaktsiya natijasini kuzatish kerak bo'lgan vaqt oralig'ini kuzatish ham kerak. Yomon tozalangan namuna moddalari, erituvchilar va boshqa yordamchi moddalar tayyor dori shakllarini ishlab chiqarishda aralashmalar bo'lib xizmat qilishi mumkin. Shu sababli, ushbu moddalarni ishlab chiqarishda ishlatishdan oldin ularning tozaligini diqqat bilan nazorat qilish kerak.