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Milnacipran (Savella). {Petition to Ban Fibromyalgia Drug Milnacipran (Savella) (HRG Publication #1900)Petición de prohibición del fármaco para la fibromialgia milnacipran (Savella)
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Milnacipran (Savella). {Petition to Ban Fibromyalgia Drug Milnacipran (Savella) (HRG Publication #1900)<}0{>Petición de prohibición del fármaco para la fibromialgia milnacipran (Savella)(Petition to ban fibromyalgia drug milnacipran (Savella)) (HRG Publication #1900)Public CitizenTraducido por Salud y Fármacos<0}{0>January 20, 2010<}100{>20 de enero de 2010<0}{0>Margaret Hamburg, M.D., Commissioner U.S. Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857<}0{>Margaret Hamburg, M.D., Comisaria FDA (Administración de Alimentos y Fármacos, EE. UU.) 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 <0} {0>Dear Dr. Hamburg:<}0{>Estimado Dr. Hamburg: <0} {0>Public Citizen, representing more than 65,000 consumers nationwide, hereby petitions the Food and Drug Administration (FDA), pursuant to the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act 21 U.S.C. Section 355(e)(3), and 21 C.F.R. 10.30, to immediately remove from the market the drug Savella (milnacipran; Cypress Bioscience, Inc. and Forest Laboratories, Inc.) because it has highly questionable clinical efficacy and has been found, in randomized controlled trials, to cause a large number of potentially serious adverse reactions including hypertension, increased heart rate, and increased suicidal ideation.<}0{>Por la presente, Public Citizen, quién representa a más de 65.000 consumidores en todo el país, solicita a la FDA, conforme lo establecido en la Ley Federal de Alimentos, Fármacos y Cosméticos número 21 del Código Federal de Estados Unidos, Sección 355(e)(3), y el Código de Reglamentos Federales, Título 21, Parte 10, Sección 30, la retirada inmediata del mercado del fármaco Savella (milnacipran, Cypress Bioscience, Inc. and Forest Laboratories, Inc.) dado que su eficacia clínica es altamente cuestionable y en los ensayos clínicos aleatorizados se han detectado un gran número de reacciones adversas potencialmente graves, incluyendo hipertensión, aumento de la frecuencia cardiaca y aumento de los pensamientos suicidas.<0} {0>On July 23, 2009, milnacipran’s approval for fibromyalgia was denied in the European Union for these very same efficacy and safety reasons.<}0{>El 23 de julio de 2009, la Unión Europea rechazó la aprobación de milnacipran para el tratamiento de la fibromialgia por estos mismos motivos de eficacia y seguridad. <0} {0>Current FDA-approved Indication<}0{>Indicación aprobada por la FDA<0} {0>Milnacipran was approved January 14, 2009, for the management of fibromyalgia in adults, its only indication in the U.S.; marketing began in May 2009.<}0{>Milnacipran fue aprobado el 14 de enero de 2009 para el tratamiento de la fibromialgia en adultos, su única indicación en Estados Unidos; la comercialización del fármaco comenzó en mayo de 2009. <0} {0>Foreign approvals<}0{>Aprobación en el extranjero<0} {0>Milnacipran was approved in Europe and Japan in 1997 for the treatment of major depressive disorder and generalized anxiety disorder.[1] <}0{>Milnacipran fue aprobado en Europa y Japón en 1997 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y el trastorno de ansiedad generalizada [1]. <0} {0>Mechanism of Action<}0{>Mecanismo de acción <0} {0>Milnacipran is an inhibitor of the uptake of two important neurotransmitters, serotonin and norepinephrine, and as such, is referred to as a selective norepinephrine and serotonin re-uptake inhibitor or SNRI.<}0{>Milnacipran es un inhibidor de la recaptación de dos importantes neurotransmisores, la serotonina y la noradrenalina, y como tal se engloba dentro de la clase de antidepresivos denominados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina o IRSN.<0} {0>Normally, serotonin and norepinephrine action would end with their reuptake into cells.<}0{>Normalmente, la acción de la serotonina y la noradrenalina finalizaría con su recaptación en las células.<0} {0>However, when milnacipran is present, blocking reuptake, levels of serotonin and norepinephrine remain high for a much longer time, continuing their action on target tissues.<}0{>Sin embargo, en presencia de milnacipran, se bloquea la recaptación y los niveles de serotonina y noradrenalina permanecen altos durante mucho más tiempo, prolongado así su acción sobre los tejidos diana.<0} {0>Since serotonin and norepinephrine receptors are widespread in the body, the elevated levels of these neurotransmittor can cause reactions in many tissues.<}0{>Dado que los receptores de serotonina y noradrenalina están esparcidos por todo el organismo, un nivel elevado de estos neurotransmisores pueden producir reacciones en muchos tejidos. <0} {0>Advisory Committee<}0{>Comité asesor<0} {0>There has never been an advisory committee for any of the three FDA-approved drugs for fibromyalgia (Lyrica, Cymbalta, and Savella); thus, none of the issues relating to the definition of the disease, endpoint measurements, risk/benefit ratio, length of studies, and adverse reactions have been discussed by experts in the field.<}0{>Nunca se ha convocado un comité asesor para ninguno de los tres fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de la fibromialgia (Lyrica, Cymbalta y Savella); por tanto, nunca se ha reunido un grupo de expertos en la materia para discutir la definición de la enfermedad, las mediciones de los criterios de valoración, la tasa riesgo/beneficio, la duración de los estudios, y las reacciones adversas.<0} {0>Our first ability to analyze Savella occurred after the internal FDA reviews were posted online in March 2009.<}0{>La primera oportunidad que tuvimos para analizar el fármaco Savella tuvo lugar tras la publicación online de las revisiones internas de la FDA en marzo de 2009.<0} {0>Efficacy (Composite Endpoints)<}0{>Eficacia (criterio de valoración combinados)<0} {0>Two composite endpoints were utilized for each of the two pivotal trials:<}0{>Se utilizaron dos criterios de valoración combinados para cada uno de los dos ensayos más importantes, también llamados de registro:<0} {0>Composite Pain and Composite Syndrome.<}0{>dolor combinado y síndrome combinado.<0} {0>Composite endpoints consist of at least two single endpoints that are evaluated separately and given equal weight when combined.<}0{>Los criterios de valoración combinados constan de al menos dos criterios de valoración individuales que se evalúan por separado y a los que se les otorga un peso equivalente al combinarlos.<0} {0>Advantages include statistical precision along with smaller, less costly trials since the total number of events is increased.<}0{>Las ventajas incluyen la precisión estadística y la posibilidad de realizar ensayos con un tamaño muestral y un coste menor al aumentar el número total de eventos.<0} {0>However, efficacy on the composite endpoint may hide a lack of efficacy in an individual endpoint, as was the case here.<}0{>No obstante, la eficacia del criterio de valoración combinado puede esconder una falta de eficacia en uno de los criterios de valoración individuales, como ocurrió en el caso que nos ocupa.<0} {0>Definitions of Terms Used in Defining Endpoints<}0{>Definiciones de los términos usados en la definición de los criterios de valoración.<0} {0>VAS (Visual Analog Scale):<}0{>EVA (Escala Visual Análoga):<0} {0>a measurement of pain, ranging from 0 (no pain) to 100 (worst possible pain), recorded daily on each patient’s individual electronic device.<}0{>medición del dolor, en una escala de 0 (ausencia de dolor) a 100 (el peor dolor posible), registrada diariamente en un dispositivo electrónico individualizado para cada paciente. <0} {0>FIQ-PF (Fibromyalgia Impact Questionnaire- Physical Function):<}0{>FIQ-PF (Cuestionario de Impacto de Fibromialgia – Función Física):<0} {0>an 11-question section of the questionnaire rating the ability to perform physical activities.[2]<}0{>sección de 11 preguntas del cuestionario que evalúa la capacidad para realizar actividades físicas [2]. <0} {0>PGIC (Patients’ Global Impression of Change):<}0{>PGIC (Impresión Global del Paciente sobre los Cambios):<0} {0>a 7 point scale (rated from much worse to very much improved)[3],[4] that asks patients to describe the change, if any, in their sense of well-being as defined by activity limitations, symptoms, emotions, and overall quality of life.<}0{>uuuuuuuescala de 7 puntos en la que se solicita a los pacientes que describan el cambio, si lo hubiese, en su sensación de bienestar según se define por las limitaciones de actividad, síntomas, emociones y calidad de vida general (desde empeoramiento significativo a mejora significativa)[3][4].<0} {0>SF-36 PCS (Short Form - 36 questions with Physical and Mental Component):<}0{>SF-36 PCS (Formulario Abreviado - 36 preguntas con componentes físicos y mentales):<0} {0>asks questions concerning general health, vitality, physical and mental functioning.[5] <}0{>cuestionario sobre la salud general, la vitalidad y el funcionamiento físico y mental [5]. <0} {0>Definitions of Composite Endpoints<}0{>Definiciones de criterios de valoración combinados<0} {0>Definition of Composite Pain Endpoint<}0{>Definición de criterio de valoración de dolor combinado: <0} {0>The composite pain endpoint combined patients’ pain data (VAS) with questions on how patients felt they were doing (PGIC).<}0{>El criterio de valoración de dolor combinado incluye los datos sobre el dolor del paciente (EVA) con las preguntas sobre la percepción del paciente sobre su evolución (PGIC).<0} {0>Definition of Composite Syndrome Endpoint<}80{>Definición de criterio de valoración de síndrome combinado: <0}{0>The composite syndrome endpoint combined pain data (VAS), function data (SF-36 PCS), and patient global impression of change (PGIC).<}0{>El criterio de valoración de síndrome combinado incluye los datos sobre el dolor (EVA), los datos sobre la función (SF-36 PCS) y la impresión global del paciente sobre los cambios (PGIC).<0} {0>Problems with approval:<}0{>Problemas con la aprobación:<0} {0>Trial #031 (first clinical trial)<}0{>Ensayo n.º 031 (primer ensayo clínico)<0} {0>The original protocol had a single endpoint as measured between baseline and both three and six months.[6] Success required a ≥30% improvement above baseline in pain scores as measured on the VAS, a score of 1, 2, or 3 on PGIC, and an improvement of ≥20% in FIQ-PF and/or ≥5 units improvement in SF-36 PCS (see definitions above).<}0{>El protocolo original tenía un criterio de valoración individual medido entre el momento inicial del estudio y a los tres y seis meses [6]. El éxito del estudio requería una mejora ≥30% sobre las mediciones sobre el dolor en el momento inicial utilizando EVA, una puntuación de 1, 2 ó 3 en la escala PGIC, y una mejora ≥20% en el cuestionario FIQ-PF y/o ≥5 unidades de mejora en el cuestionario SF-36 PCS. <0} {0>When this first completed pivotal trial (#031) failed to reach statistical significance at either three or six months, changes were made to the protocol of the ongoing second, pivotal trial (#02) which resulted in trial #02 reaching statistical significance.<}0{>Cuando el primer ensayo finalizó (n.º 031) no se alcanzó significancia estadística a los tres o seis meses, y se efectuaron cambios en el protocolo del segundo ensayo que estaba en curso (n.º 02) lo que permitió obtener significancia estadística.<0} {0>Changes to protocol #02 included replacing FIQ (which proved to be “unresponsive”, i.e. did not show an advantage for the drug) with PGIC, increasing the number of patients in the trial, excluding patients with moderate to severe depression, increasing the size of the trial, limiting the trial’s duration to three months, and changing the method for handling missing data.<}0{>Los cambios en el protocolo n.º 02 incluyeron la sustitución del cuestionario FIQ (que se probó como “insensible”, es decir, no mostraba ventajas para el fármaco) por la escala PGIC, incrementando el número de pacientes en el ensayo, excluyendo pacientes con depresión moderada a severa, aumentando el tamaño muestral del ensayo, limitando la duración del ensayo a tres meses, y modificando el manejo de los datos no recogidos (missing data).<0} {0>When study #031 was reanalyzed (post-hoc) with this modified protocol, results became statistically significant.<}0{>Cuando se repitió el análisis del estudio n.º 031 (post-hoc) con este protocolo modificado, los resultados fueron estadísticamente significativos.<0} {0>Even with these manipulations, the absolute differences between placebo and treated groups, ranged only between 7% and 9% (i.e., more than 90% of patients received no benefit from the drug beyond what they would have gotten from a placebo).<}0{>Incluso con estas manipulaciones, las diferencias absolutas entre el placebo y los grupos de tratamiento oscilaron únicamente entre un 7 y 9% (es decir, más del 90% de los pacientes no obtuvieron beneficio alguno adicional al que habrían obtenido con el placebo).<0} {0>Study #031 Per cent of patients achieving the composite endpoints (initial trial, reanalyzed)[7]<}0{>Estudio n.º 031 - Porcentaje de pacientes que alcanzaron los criterios de valoración combinados (ensayo inicial, repetición del análisis)[7]<0}
{0>Study #02 Per cent of patients achieving composite endpoints (Second clinical trial; analysis of modified protocol)[8]<}0{>Estudio n.º 02 – Porcentaje de pacientes que alcanzaron los criterios de valoración combinados (segundo ensayo clínico; análisis del protocolo modificado)[8]<0}
{0>Although the trials reached statistical significance at three months using the modified protocol, neither the sponsors nor FDA could detect any efficacy for the pain reduction measurement by itself (measured by VAS).<}0{>Aunque los ensayos alcanzaron significancia estadística a los tres meses mediante el protocolo modificado, ninguno de los patrocinadores ni la FDA pudieron detectar ninguna eficacia en reducir el dolor, medido en forma aislada (mediante EVA).<0} {0>Nor was there statistical significance in the function measurements by themselves.<}0{>Tampoco se observó significancia estadística en las mediciones funcionales.<0} {0>The FDA statistician concluded that, “When the domains are considered separately, there is no evidence in either phase 3 study that milnacipran is associated with improvements in pain (i.e., pain domain only) or improvements in function (i.e., function domain only) at three months of therapy.”[9] Only when pain scores were combined with a function measurement (such as SF-36 or PGIC)[10] could the sponsor obtain statistical significance.<}0{>Los estadísticos de la FDA concluyeron que “cuando se consideraban los dominios por separado, no había evidencias en el estudio de fase 3 de que milnacipran se asociara con la mejora del dolor (es decir, el dominio dolor por separado) o con la mejora de la función (es decir, el dominio función por separado) a los tres meses de terapia”.[9] El patrocinador solo pudo obtener significancia estadística al combinar la puntuación del dolor con la medición de la función (mediante el cuestionario SF-36 o la escala PGIC) [10].<0} {0>The table below demonstrates the minimal amount of change observed in measured pain scores in the second trial, as measured by VAS.<}0{>La siguiente tabla muestra los cambios mínimos observados en las puntuaciones recogidas al medir el dolor mediante EVA en el segundo ensayo. <0} {0>Pain Measurement (Study #02)[11]<}0{>Medición del dolor (estudio n.º 02)[11]<0} {0>Visual Analog Scale (0-100 mm)<}0{> Yüklə 2,1 Mb. Dostları ilə paylaş:
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