Fármacos Boletín electrónico latinoamericano para fomentar

Escala visual análoga (0-100 mm)_<0}

{0>Treatment group<}0{>Grupo de tratamiento<0}	{0>Baseline<}0{>Momento inicial<0}{0>   (mm)<}0{> (mm)<0}	{0>Mean Change<}0{>Cambio medio<0}{0>   (mm)<}100{><0}	{0>Difference from<}0{>Diferencia con <0}{0> Placebo (mm)<}0{>placebo<0}
{0>Placebo<}100{>Placebo <0}	65,8	10,0
{0>100 mg/day<}100{>100 mg/día<0}	64,5	12,4	2,4
{0>200 mg/day<}100{>200 mg/día<0}	64,3	12,9	2,9

_{0>Normally, composite endpoints are used to look at the effects of drug treatment when there is difficulty deciding which individual outcome should be primary as well as to increase the efficiency and statistical precision of a trial._<}0{>Normalmente los criterios de valoración combinados se utilizan para observar los efectos del tratamiento farmacológico cuando hay dificultades para escoger a las que deben considerarse principales entre las variables individuales que se van a analizar, y para incrementar la eficiencia y la precisión estadística de un ensayo._{<0} {0>}However, it is known that a major problem with composite endpoints is that, “although the composite as a whole may appear to be affected by treatment, the evidence for benefit relating to its most important constituent may not exist.”[12] In this case, it is the pain component which is the main diagnostic feature of fibromyalgia, as defined by the American College of Rheumatology[13] and which, by itself, lacks statistical significance._<}0{>Sin embargo, un problema conocido e importante que tienen los criterios de valoración combinados es que “aunque la combinación conjunta pueda verse afectada por el tratamiento, es posible que no haya evidencia de que el tratamiento aporte beneficios sobre el componente más importante”[12]. En este caso, el componente dolor, que es la característica principal del diagnostico de fibromialgia según la definición del Colegio Americano de Reumatología [13], es el que carece por sí mismo de significancia estadística.

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{0></sub>Short- vs. Long-term efficacy_<}0{>Eficacia a corto plazo vs. largo plazo<sub><0}

{0></sub>Since fibromyalgia is a chronic condition, the original FDA reviewing division requested 6-month studies._<}0{>Dado que la fibromialgia es una afección crónica, la división de revisión de la FDA solicitó inicialmente estudios de 6 meses de duración._{<0} {0>}However, when an FDA reorganization resulted in a transfer of milnacipran to a new division, that division dropped the 6-month requirement (no explanation given), very convenient for the sponsors since neither pivotal trial showed any statistical efficacy beyond three months.[14] Yet, this drug is for management of a chronic disease._<}0{>Pero cuando una reorganización interna de la FDA originó una transferencia de la aprobación de milnacipran a una división nueva, esta división eliminó el requisito de 6 meses (sin explicaciones), lo cual fue muy positivo para los patrocinadores ya que ninguno de los ensayos mostró eficacia estadística en un plazo superior a 3 meses [14]. Sin embargo, este fármaco es para tratar una enfermedad crónica.<sub><0}



{0></sub>Problems with approval:_<}100{>Problemas con la aprobación:_{<0} {0>}Safety_<}0{>seguridad<sub><0}

{0></sub>It is clear from the list of Warnings and Precautions in the milnacipran label that the use of milnacipran requires both very careful patient selection as well as patient monitoring since some of the adverse effects are life-threatening._<}0{>El listado de Advertencias y Precauciones del prospecto de milnacipran deja claro que el uso de milnacipran requiere una selección muy cuidadosa de los pacientes así como el seguimiento de los mismos, ya que algunos de los efectos adversos del fármaco son potencialmente mortales._{<0} {0>}The sponsors list thirteen major problems with additional precautions in other sections of the label._<}0{>Los patrocinadores enumeran trece cuestiones importantes que requieren precauciones adicionales en otras secciones del prospecto._{<0} {0>}We have combined them in the list below:_<}0{>Nosotros las hemos recogido en la siguiente lista:

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_{0>1) Risk of suicide:_<}0{>1) Riesgo de suicidio:_{<0} {0>}Milnacipran has been marketed in Europe and Japan as an antidepressant, and although not marketed as such in the U.S., it is required to have the class black box antidepressant warning concerning increased risk of suicides in children, adolescents, and young adults._<}0{>Milnacipran se ha comercializado en Europa y Japón como antidepresivo, y aunque no se ha comercializado con tal fin en Estados Unidos, es necesaria la inclusión de una caja negra con la advertencia propia de los antidepresivos sobre el aumento del riesgo de suicidio en niños, adolescentes y adultos jóvenes._{<0} {0>}Families and caregivers are advised of the need to carefully monitor patients for behavior changes which should be immediately reported to their health care providers._<}0{>Se aconseja a los familiares y a las personas a cargo del cuidado de estos pacientes que observen rigurosamente los cambios de comportamiento de los pacientes, los cuales deben notificarse de inmediato a sus facultativos.

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{0></sub>The label states that, for previously depressed patients,“the incidence of suicidal ideation was 0.5% in patients treated with placebo, 0% in patients treated with Savella 100 mg/day, and 1.3% in patients treated with Savella 200 mg/day.”_<}0{>El prospecto indica que, en los pacientes con depresión previa, “la incidencia de pensamientos y comportamientos suicidas fue del 0,5% en pacientes tratados con placebo, 0% en pacientes tratados con Savella 100 mg/día, y 1,3% en pacientes tratados con Savella 200 mg/día”._{<0} {0>}These data led the Medical Reviewer to state that, “The data suggest that among patients with depression, treatment with milnacipran – particularly at the higher dose – could increase the risk of suicidal ideation.”[15] One needs to remember that this data comes from two trials only three months in duration in which the second, larger trial specifically excluded patients with moderate or severe depression.[16]_<}0{>Basándose en estos datos, el revisor médico señaló que “los datos sugieren que en pacientes con depresión, el tratamiento con milnacipran, particularmente a dosis altas, podría incrementar el riesgo de ideas de suicidio"[15]. Hay que recordar que estos datos proceden de dos ensayos de solo tres meses de duración en los que el segundo ensayo, de mayor tamaño, excluyó específicamente a los pacientes con depresión moderada o severa [16].

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_{0>2) Serotonin syndrome:_<}0{>2) Síndrome serotoninérgico:_{<0} {0>}This potentially life-threatening syndrome can occur with any drug that raises serotonin levels._<}0{>Este síndrome potencialmente mortal puede producirse con cualquier fármaco que aumente los niveles de serotonina._{<0} {0>}Thus, concomitant use with monamine oxidase inhibitors is contraindicated and concomitant use with triptans requires careful observation._<}0{>De este modo, está contraindicado el uso concomitante de inhibidores de la monoamina oxidasa, mientras que el uso concomitante de triptanos requiere una observación rigurosa._{<0} {0>}Symptoms include changes in mental state including hallucinations and coma; changes in blood pressure and heart rate; lack of coordination; and/or nausea, vomiting, and diarrhea._<}0{>Los síntomas incluyen cambios en el estado mental como alucinaciones y coma; cambios en la presión arterial y la frecuencia cardiaca; falta de coordinación; y/o náuseas, vómitos y diarrea._{<0} {0>}Other drugs that can also increase serotonin levels are listed in the label under “Interactions with Other Drugs.”_<}0{>Otros fármacos que también pueden incrementar los niveles de serotonina se enumeran en el prospecto bajo el epígrafe “Interacciones farmacológicas”.

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{0></sub>3) Increase in blood pressure:_<}0{>3) Aumento de la presión arterial:_{<0} {0>}Inhibitors of norepinephrine and serotonin reuptake have been associated with increases in blood pressure._<}0{>Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina se han asociado con un aumento de la presión arterial._{<0} {0>}In study trials, patients taking milnacipran, who had normal blood pressure at baseline, became hypertensive at the end of study (7.2% placebo vs. 19.5% at 100 mg/day)._<}0{>En estudios clínicos, pacientes bajo tratamiento con milnacipran y con valores basales dentro de la normalidad al inicio del estudio presentaban hipertensión al final del mismo (7,2% con placebo vs. 19,5% con milnacipran 100 mg/día)._{<0} {0>}There was also an increase in the percentage of patients who were pre-hypertensive at baseline and became hypertensive:_<}0{>También se produjo un aumento del porcentaje de pacientes con hipertensión leve al inicio e hipertensión al final del estudio:_{<0} {0>}9% of placebo vs. 14% of treated patients.[17] The drug label warns that there were “Cases of elevated blood pressure requiring immediate treatment.”[18] _<}0{>9% con placebo vs. 14% de pacientes tratados [17]. El prospecto del fármaco avisa que se produjeron “casos de hipertensión elevada que requirieron tratamiento inmediato” [18].

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_{0>4) Increase in heart rate:_<}0{>4) Aumento de la frecuencia cardiaca:_{<0} {0>}Mean increases in heart rate were seen in patients taking milnacipran, a finding common to SNRIs._<}0{>Se observaron incrementos de la frecuencia cardiaca media en pacientes bajo tratamiento con milnacipran, un hallazgo común en los IRSN._{<0} {0>}Palpitations were reported as an adverse event._<}0{>Se notificaron palpitaciones como evento adverso._{<0} {0>}The Clinical Pharmacology Reviewer noted that an increase in heart rate of >10 beats per minute occurred in 7%, 34%, and 40% (placebo, 100 mg and 200 mg patients respectively)._<}0{>El revisor de farmacología clínica señaló que se produjo un incremento de la frecuencia cardiaca superior a 10 latidos por minuto en un 7%, 34% y 40% (pacientes con placebo, milnacipran 100 mg y 200 mg, respectivamente)._{<0} {0>}An increase of >20 beats per minute occurred in 0.3%, 8%, and 8% of (placebo, 100 mg and 200 mg)._<}0{>Asimismo se observó un incremento superior a 20 latidos por minuto en un 0,3%, 8% y 8% de los pacientes (placebo, 100 mg y 200 mg)._{<0} {0>}According to the Clinical Pharmacology Reviewer, “Based on this data, it can be concluded that all patients on milnacipran had higher blood pressure and heart rate than placebo at all doses.”[19] _<}0{>Según el revisor de farmacología clínica, “de acuerdo con estos datos, se puede llegar a la conclusión de que todos los pacientes tratados con milnacipran presentaban valores superiores de presión arterial y frecuencia cardiaca en comparación con los pacientes tratados con placebo en todas las dosis”[19].

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_{0>Although cardiovascular changes were considered “modest,” the Medical Reviewer stated that, “the clinical implication[s] ._<}0{>Aunque los cambios cardiovasculares se consideraron “modestos”, el revisor médico indicó que ”las implicaciones clínicas_{<0} {0>}is that if the effects persist throughout the dosing interval and with chronic treatment, for every 6 mm Hg change in blood pressure there is doubling of cardiovascular risk (death, myocardial infarction, and stroke)._<}0{>de mantenerse este efecto durante todo el intervalo entre dosis y durante todo el periodo de administración crónica del fármaco, son que por cada aumento de 6 mm/Hg en la presión arterial se dobla el riesgo cardiovascular (fallecimiento, infarto de miocardio y ACV)._{<0} {0>}In the case of MLN [milnacipran] this increased risk would be of an estimated 50%.”[20]_<}0{>En el caso de milnacipran, este aumento del riesgo se estimaría en un 50%” [20].

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{0></sub>An interdisciplinary review team from the Division of Cardiorenal Products reviewed a study of the effect of milnacipran on heart rate.[21] The reviewers found many problems with the conduct of the studies (FDA redacted all figures on QT interval so we have no way to independently look at the data).[22] The Medical Reviewer stated that “the effect of MLN [milnacipran] on the QT interval has not been fully elucidated and the data does not provide the needed safety information for the NME [new molecular entity]”.[23]_<}0{>Un equipo de revisión multidisciplinar de la división de productos cardiorrenales revisó un estudio del efecto de milnacipran sobre la frecuencia cardiaca [21]. Los revisores detectaron muchos problemas con la ejecución de los estudios (la FDA editó todas las cifras sobre el intervalo QT por lo que no podemos revisar los datos de forma independiente) [22]. El revisor médico señaló que “no se ha elucidado completamente el efecto de milnacipran sobre el intervalo QT y los datos no aportan la información necesaria de seguridad para la nueva entidad molecular”[23].

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{0></sub>5) Increase in seizures:_<}0{>5) Aumento de crisis epilépticas:_{<0} {0>}Seizures have occurred in patients treated with milnacipran when prescribed as an antidepressant._<}0{>Se han producido casos de crisis epilépticas en pacientes tratados con milnacipran cuando se les prescribió como antidepresivo._{<0} {0>}The label warns that milnacipran should be “prescribed with care in patients with a history of a seizure disorder.”_<}0{>El prospecto avisa de que milnacipran debe “prescribirse con cuidado en pacientes con antecedentes de epilepsia”._{<0} {0>}There is no information as to how that translates into clinical practice._<}0{>No hay datos sobre cómo se traduce esto en la práctica clínica.

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{0></sub>6) Hepatotoxicity:_<}0{>6) Hepatotoxicidad:_<0}

_{0>Human data_<}0{>Datos en humanos_<0}

_{0> “There have been cases of increased liver enzymes and reports of severe liver injury, including fulminant hepatitis with milnacipran from foreign postmarketing experience.”[24] Elevations of a liver enzyme occurred in 3%, 6%, and 7% (placebo, 100 mg/day, and 200 mg/day)._<}0{>“Se han producido casos de aumento de las enzimas hepáticas e informes de daño hepático severo, incluyendo hepatitis fulminante con milnacipran procedente de la experiencia postmarketing en el extranjero" [24]. Las elevaciones de las enzimas hepáticas tuvieron lugar en un 3%, 6% y 7% de los pacientes (grupo placebo, milnacipran 100 mg/día y 200 mg/día, respectivamente)._{<0} {0>}Patients with “substantial” alcohol use (not defined) or who have chronic liver disease are advised not take milnacipran._<}0{>Se aconseja que los pacientes que ingieren cantidades “considerables” de alcohol (no definida) o que presentan enfermedades hepáticas crónicas no reciban tratamiento con milnacipran._{<0} {0>}Even though a single 50 mg dose (half of the low dose) was used in studies testing patients with of hepatic impairment, “Overall, the data from both studies indicates that in moderate and severe hepatic impairment, AUC increased by 46% and 60%, respectively.”_<}0{>Aunque se utilizó una única dosis de 50 mg (la mitad de la dosis más baja) en los estudios realizados en pacientes con insuficiencia hepática, “en general, los datos de ambos estudios indican que en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, la AUC (área bajo la curva) aumentó en un 46% y 60%, respectivamente"._{<0} {0>}The FDA reviewer added, “Caution should be exercised when administering milnacipran in patients with moderate and severe hepatic impairment.”[25] _<}0{>El revisor de la FDA añadió que "deben tomarse precauciones especiales al administrar milnacipran en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave” [25].

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{0></sub>Animal Data_<}0{>Datos en animales<sub><0}

{0></sub>There was slight to mild focal necrosis (areas of dead tissue) in the livers of male rats after one year at all doses tested (beginning at 0.05 times) and slight to mild vacuolation (at 1.5 times the human exposure at the maximum recommended human dose)._<}0{>Se observó una necrosis focal de ligera a leve en los hígados de las ratas macho tras un año de exposición, en todas las dosis (comenzando a 0,05 veces la exposición humana), así como una vacuolación de ligera a leve (a 1,5 veces la exposición a dosis máxima recomendada en humanos)._{<0} {0>}At the higher doses and longer exposures of the carcinogenicity study, eosinophilic focus and centrilobular vacuolation occurred at 0.73 times the human exposure at the maximum recommended human dose in male rats.[26] _<}0{>A dosis mayores y exposición más prolongada, en el estudio de carcinogenidad, se produjeron centros eosinofílicos y vacuolación centrilobular a 0,73 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada en humanos en ratas macho [26].

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{0></sub>7) Physical dependence and withdrawal symptoms:_<}0{>7) Dependencia física y síntomas de retirada:_{<0} {0>}An FDA consult from the Controlled Substance Staff, “concluded that milnacipran can induce physical dependence based on the presence of a withdrawal syndrome in non-fibromyalgia patients following MLN [milnacipran] discontinuation.”[27]_<}0{>Una consulta a la FDA del equipo de Sustancias Controladas “concluyó que milnacipran puede inducir dependencia física de acuerdo con los datos sobre la presencia de un síndrome de retirada en pacientes que no tienen fibromialgia tras la retirada del fármaco”[27].

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{0></sub>The Medical Reviewer added that:_<}0{>El revisor médico añadió que:<sub><0}

{0></sub>a) the sponsors had not submitted any prospective studies in humans on physical dependence;_<}0{>a) los patrocinadores no habían enviado ningún estudio prospectivo en humanos sobre la dependencia física;<sub><0}

{0></sub>b) the sponsor acknowledged that milnacipran produced a withdrawal syndrome in non-fibromyalgia patients;_<}0{>b) el patrocinador tenía conocimiento de que milnacipran producía un síndrome de retirada en pacientes sin fibromialgia;<sub><0}

{0></sub>c) the reviewing division had “reports of withdrawal-like adverse events following discontinuation of milnacipran in clinical trials with fibromyalgia patients;”_<}0{>c) la división responsable de la revisión disponía de “informes de eventos adversos propios de la retirada del fármaco tras la interrupción del tratamiento con milnacipran en ensayos clínicos con pacientes con fibromialgia”;_<0}

_{0>d) milnacipran is an SNRI and the “ability of other SNRIs and serotonin selective reuptake inhibitors (SSRIs) to produce physical dependence is well-known ._<}0{>d) milnacipran es un IRSN y posee la misma “capacidad que los otros IRSN e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para producir dependencia selectiva._{<0} {0>}Thus, the ability of milnacipran to produce physical dependence is consistent with what is known about drugs in this pharmacological class.”_<}0{>Así, la capacidad de milnacipran para producir dependencia física es congruente con la capacidad conocida de esta clase farmacológica”.

_<0}{0>The Controlled Substance Staff concluded that the label should state:_<}0{>El equipo de Sustancias Controladas concluyó que el prospecto debe indicar _<0}{0>“milnacipran has the ability to produce physical dependence.”[28] This information was put into the label which states that “withdrawal symptoms can be severe.”_<}0{>que “milnacipran puede producir dependencia física” [28]. Esta información se incluyó en el prospecto, el cual afirma que "los síntomas de retirada pueden ser graves".<sub><0}


{0></sub>8) Low blood sodium:_<}0{>8) Descenso del sodio en sangre:_{<0} {0>}Milnacipran treatment can cause low blood sodium - a potentially life-threatening condition - in the elderly, with those taking diuretics being at greater risk._<}0{>El tratamiento con milnacipran puede producir un descenso del nivel de sodio en sangre, un trastorno potencialmente mortal, en ancianos, con un aumento del riesgo en aquellos pacientes bajo tratamiento con diuréticos._{<0} {0>}Patients are advised to discontinue drug if headache, memory impairment, confusion, or weakness is seen._<}0{>Se aconseja a los pacientes que interrumpan el tratamiento si presentan cefaleas, afectación de la memoria, confusión o debilidad._{<0} {0>}The seriousness of this condition is underscored with the warning that severe cases can lead to coma, respiratory arrest, and death.[29]_<}0{>La gravedad de este trastorno se destaca con el aviso de que los casos graves pueden producir coma, dificultad respiratoria y paro cardiaco [29].

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{0></sub>9) Abnormal bleeding:_<}0{>9) Sangrado anormal:_{<0} {0>}Milnacipran can increase bleeding, especially in patients taking aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, warfarin, or other anti-coagulants._<}0{>Milnacipran puede incrementar el riesgo de sangrando, especialmente en pacientes bajo tratamiento con aspirina, anti-inflamatorios no estereoideos, warfarina u otros anticoagulantes._{<0} {0>}Bleeding can range from discolorations under the skin to life-threatening hemorrhages.[30]_<}0{>Las hemorragias pueden oscilar desde decoloraciones bajo la piel a hemorragias potencialmente mortales [30].

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{0></sub>10) Activation of mania:_<}0{>10) Activación de la fase de manía:_{<0} {0>}“Activation of mania has and hypomania have been reported in patients with mood disorders who were treated with other similar drugs treated with other similar drugs for major depressive disorder.” and “should be used cautiously in patients with a history of mania.”[31]_<}0{>“Se han notificado casos de activación de la fase de manía e hipomanía en pacientes con trastornos del humor tratados con fármacos similares para el trastorno depresivo mayor” y “debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía” [31].

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{0></sub>11) Urethral resistance:_<}0{>11) Resistencia uretral:_{<0} {0>}Because SNRIs can cause urinary retention, “caution is advised”, especially in men with prostatic hypertrophy or other urinary tract obstructive disorders._<}0{>Los IRSN pueden producir retención urinaria, por lo que "se recomienda precaución”, especialmente en hombres con hipertrofia prostática u otros trastornos obstructivos del tracto urinario._{<0} {0>}The label includes the following:_<}0{>El prospecto incluye:_{<0} {0>}“dysuria occurred more frequently in patients treated with Savella (1%) than in placebo-treated patients (0.5%).” However, this hides the large percentage of men (24%) who had dysuria compared to only 0.1% of women treated with milnacipran.[32]_<}0{>“la disuria se produce con más frecuencia en pacientes tratados con Savella (1%) que en pacientes tratados con placebo (0,5%)". Sin embargo, esto esconde el gran porcentaje de hombres (24%) que presentaron disuria en comparación con solo el 0,1% de mujeres tratadas con milnacipran [32].

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{0></sub>12) Testicular and ejaculation problems:_<}0{>12) Problemas testiculares y de eyaculación:_{<0} {0>}The label states that men who are taking milnacipran are “more prone” to testicular pain or ejaculation disorders._<}0{>El prospecto indica que los hombres bajo tratamiento con milnacipran son "más propensos” a dolor testicular o a trastornos de la eyaculación._{<0} {0>}Omitted are the numbers:_<}0{>Las cifras han sido omitidas:_{<0} {0>}ejaculation problems occurred in 7.3% of treated men compared to 0% of placebo; erectile dysfunction occurred in 5.5% vs. 0% of placebo.[33]_<}0{>los problemas de eyaculación se produjeron en el 7,3% de los hombres tratados con milnacipran en comparación con el 0% de los hombres tratados con placebo; la disfunción eréctil estuvo presente en el 5,5% de los casos con milnacipran en comparación con el 0% con placebo [33].

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{0></sub>13) Controlled narrow-angle glaucoma: SNRIs can cause prolonged dilation of the pupil and must not be used in patients with uncontrolled narrow-angle glaucoma._<}0{>13) Glaucoma de ángulo estrecho controlado: Los IRSN pueden prolongar la dilatación de la pupila y no debe utilizarse en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado._{<0} {0>}Blockage of the fluid outflow in the eye increases intraocular pressure thereby damaging the optic nerve and causing permanent damage to vision.[34]._<}0{>El bloqueo del drenaje de fluidos en el ojo incrementa la presión intraocular, dañando así el nervio óptico y causando daños permanentes en la visión [34].

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{0></sub>14) Aggravation of liver disease with alcohol use:_<}0{>14) Agravación de las enfermedades hepáticas con la ingesta de alcohol:_{<0} {0>}Because milnacipran approximately doubled the percent of patients who had increases in ALT, a liver enzyme and a sign of liver toxicity, and because milnacipran may aggravate pre-existing liver disease, it should not be prescribed in patients with “substantial alcohol use”  [not defined],[35] _<}0{>Milnacipran no debe prescribirse en pacientes con una “ingesta considerable de alcohol” [no definida] porque milnacipran dobló aproximadamente el porcentaje de pacientes que presentaban incrementos de la ALT (alanin transaminasa, también conocida como SGPT o ALAT), una enzima hepática y un signo de toxicidad hepática, y porque milnacipran puede agravar una enfermedad hepática pre-existente [35].

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{0></sub>15) Increased fractuse risk:_<}0{>15) Aumento del riesgo de fracturas:_{<0} {0>}A Medline analysis of clinical trials looking at antidepressant medications, bone mineral density, and fractures, concluded that, “SSRIs are unique among the classes of antidepressants because they potently and selectively inhibit the 5-HTT [5-hydroxytryptamine transporter]._<}0{>Un análisis en la base de datos Medline de los ensayos clínicos con medicamentos antidepresivos y que estudiaban la densidad mineral ósea y las fracturas concluyó que “los IRSN son únicos entre las clases de antidepresivos porque pueden inhibir de forma potente y selectiva el transportador 5-HTT [5-hidroxitriptamina]._{<0} {0>}Therefore, the 5-HTT provides a potential explanation for differences in bone outcomes seen between SSRI users and users of TCAs [tricyclic antidepressants] or other psychotropic medications.”[36] _<}0{>Por lo tanto, el 5-HTT proporciona una explicación potencial de las diferencias en las mediciones óseas observadas en pacientes tratados con IRSN y ATC (antidepresivos tricíclicos) u otros medicamentos psicotrópicos” [36].

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{0></sub>16) Hazards to the fetus and newborn: _<}0{>16) Riesgos para el feto y neonatos:<sub><0}

{0></sub>a) Fetus _<}0{>a) Feto <sub><0}

{0></sub>(all drug exposure comparisons are the animal exposure compared to that in humans at the maximum recommended human dose)_<}0{>(Todas las comparaciones de exposición al fármaco son las exposiciones en animales en comparación con la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos).

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{0></sub>Milnacipran was toxic to the fetuses of three species (rat, mouse, and rabbit) at very low drug exposures._<}0{>Milnacipran resultó tóxico en fetos de tres especies (ratas, ratones y conejos) a una exposición muy baja del fármaco._{<0} {0>}Toxic effects were seen not only at low doses but even when tests were of low sensitivity, i.e, done in small numbers of animals._<}0{>Los efectos tóxicos no solo se observaron a dosis bajas sino incluso en análisis de baja sensibilidad, es decir, realizado en un número reducido de animales.

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{0></sub>Rabbits:_<}0{>Conejos:_{<0} {0>}Fetuses had a single extra rib at 1.5 times the human exposure.[37]_<}0{>los fetos presentaban una costilla adicional a una exposición 1,5 veces la humana [37].

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{0></sub>Rats:_<}0{>Ratas:_{<0} {0>}Fetuses died in utero at only 0.25 of the human exposure._<}0{>los fetos fallecieron intrautero tras solo una exposición 0,25 veces la humana._<0} Con una exposición 0,2 veces la humana _{0>There were also reduced rat pup weights and viability at only 0.2 the human exposure._<}0{> se redujo el peso de las crías de las ratas y su viabilidad._{<0} {0>}The per cent of rats with dead fetuses at Caesarean section was 0%, 15%, 20%, and 50%[38] [at 0.0, 0.24, 0.73, and 3.0 times the human, respectively]._<}0{>El porcentaje de ratas con fetos muertos en la sección de cesárea fue del 0%, 15%, 20%, y 50% (a una exposición de 0,0, 0,24, 0,73, y 3,0 veces la humana, respectivamente) [38].

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{0></sub>Mouse:_<}0{>Ratones:_{<0} {0>}Fetal weights were reduced at 0.6 times the human exposure.[39] Although no other fetal effects were seen, the pharmacology reviewer stated that the doses chosen for this study were not high enough._<}0{>el peso fetal se redujo con una exposición 0,6 veces la humana [39]. Aunque no se observaron otros efectos sobre el feto, el revisor de farmacología señaló que las dosis escogidas para este estudio no fueron lo suficientemente altas.

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_{0>b) Newborn_<}0{>b) Neonatos _<0}

_{0>In rats dosed day 15 of pregnancy through day 21 postpartum, “the treatment with milnacipran had an adverse effect on survival and weight of F1 pups that was not due to alterations in maternal behavior.”[40] There was slower weight gain at 0.25 times and retarded development in pups of treated rats at 4 times the human exposure.[41]_<}0{>En ratas tratadas desde el día 15 del embarazo hasta el día 21 post-parto, “el tratamiento con milnacipran tuvo un efecto adverso sobre la supervivencia y el peso de las crías F1 que no se debieron a alteraciones en el comportamiento materno" [40]. El aumento de peso se produjo 0,25 veces más lentamente y se retrasó el desarrollo de las crías de las ratas tratadas a una exposición 4 veces la humana [41]._<0}

_{0>According to the Pharmacology Reviewer, milnacipran exposure (as low as 0.7 that of humans), “might have an impact on the development of neuro-endocrine systems in rats when exposed to milnacipran in utero.”[42] _<}0{>Según el revisor de farmacología, la exposición a milnacipran (a 0,7 veces la humana) "podría tener un impacto sobre el desarrollo de los sistemas neuro-endocrinos en ratas cuando se ven expuestas a milnacipran in útero”[42].

_<0}{0>The Division Director acknowledged the dangers:_<}0{>El director de la división conocía los peligros:_{<0} {0>}“I concur with Drs._<}0{>“coincido con los Drs._{<0} {0>}Mellon and Mukherjee [the pharmacology reviewers] that the findings of embryofetal lethality and reduced pup weights and viability appear to be treatment related, and the labeling for Savella should clearly discourage the use of this drug during pregnancy._<}0{>Mellon y Mukherjee (los revisores de farmacología) en que los hallazgos de letalidad embriofetal y la reducción del peso y de la viabilidad de las crías parecen estar relacionadas con el tratamiento, y el prospecto de Savella debe desaconsejar claramente el uso de este fármaco durante el embarazo_<0}”_{0>[43] Although the European label (for its approved use as an anti-depressant) states that “it is preferable” not to administer Milnacipran during pregnancy[44], the U.S. label says “use only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.”_<}0{>[43]. Aunque el prospecto europeo (para el uso aprobado como antidepresivo) indica que “es preferible” no administrar milnacipran durante el embarazo [44], el prospecto estadounidense enuncia "su uso solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial del feto".<sub><0}


{0></sub>17) Hazard to nursing infant:_<}0{>17) Riesgos para el lactante:_{<0} {0>}The Japanese label states that if mothers are taking milnacipran, they “must be instructed not to breast-feed their baby”[45]; the European label states that, “breast-feeding is contraindicated.”[46] Based on these recommendations, the Cross Discipline Team Leader recommended similar labeling for the U.S. product.[47] _<}0{>El prospecto japonés indica que si las madres toman milnacipran "deben recibir instrucciones para no dar lactancia materna al bebé”[45]; el prospecto europeo establece que “la lactancia materna está contraindicada”[46]. Tomando como referencia estas recomendaciones, el director del equipo interdisciplinar recomendó unas indicaciones similares para el prospecto del producto en Estados Unidos [47].

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_{0>The Division Director added that, “the labeling for Savella should clearly discourage the use of this drug ._<}0{>El director de la división añadió que “el prospecto de Savella debería desaconsejar claramente el uso de este fármaco_{<0} {0>}in breast feeding women.”[48] Unfortunately, the current U.S. label merely states that a “decision should be made whether to discontinue the drug” but does add that “nursing while on Savella is not recommended.”_<}0{>en mujeres durante la lactancia materna”[48]. Por desgracia, el prospecto actual de Estados Unidos solo indica que "debe tomarse una decisión sobre la interrupción del fármaco" pero añade que "no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Savella”.

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{0></sub>18) Risk to those with renal impairment:_<}0{>18) Riesgo para los que tienen insuficiencia renal:_<0} de acuerdo con los datos del prospecto sobre radioactividad, l_{0>Excretion of milnacipran was mainly (93%) urinary with only about 4% in the feces, based on radioactive label.[49] Two pharmacokinetic studies compared 50 mg single doses (only half of the lower daily dose) in healthy subjects to patients with mild to severe renal impairment._<}0{>a excreción de milnacipran se realiza principalmente por vía urinaria (93%) y solo un 4% por las heces [49]. Dos estudios farmacocinéticos compararon dosis únicas de 50 mg (solo la mitad de la dosis diaria más baja) en sujetos jóvenes y en pacientes con insuficiencia renal de leve a severa._{<0} {0>}There were increases in pharmacokinetic measurements of drug exposure (Cmax, AUC, T½) as a function of increasing renal impairment.[50] The Biopharmaceutical Reviewer concluded her review stating that, “As in the previous study [of renal failure and plasma drug levels], the main conclusion from this study is that milnacipran exposure is dramatically increased in patients with renal impairment._<}0{>Se produjeron aumentos de las mediciones farmacocinéticas de exposición al fármaco (Cmax, AUC, T½) como una función del aumento de la insuficiencia renal [50]. El revisor biofarmacéutico concluyó su revisión indicando que "al igual que en el estudio previo [sobre fallo renal y niveles del fármaco en plasma], la conclusión principal de este estudio es que la exposición a milnacipran se ve aumentada de manera espectacular en pacientes con insuficiencia renal._{<0} {0>}Dose adjustment is necessary, possibly in all stages of renal impairment.”[51] _<}0{>Hay que hacer un ajuste de la dosis, posiblemente en todos los estadios de insuficiencia renal”[51].

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{0></sub>In spite of this warning from the Biopharmaceutical Reviewer, the label says, “no dose adjustment is necessary in patients with mild renal impairment,” and advises only “caution in patients with moderate renal impairment”, and suggests a 50% dose reduction in patients with severe renal impairment._<}0{>A pesar de esta advertencia del revisor biofarmacéutico, el prospecto establece que “no es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve” y aconseja solo “precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada”, y sugiere una reducción del 50% en pacientes con insuficiencia renal severa.

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{0></sub>19) Interactions with other drugs:_<}0{>19) Interacciones con otros fármacos:_{<0} {0>}There are a number of drugs that must be eliminated from patients’ use because they can cause serotonin syndrome when combined with milnacipran._<}0{> Deben eliminarse del tratamiento de los pacientes una serie de fármacos que pueden producir un síndrome serotoninérgico al combinarse con milnacipran._{<0} {0>}These include monoamine oxidase inhibitors such as phenelzine (Nardil); migraine drugs such as sumatriptan (Imitrex); selective serotonin reuptake inhibitors such as citalopram (Celexa); other antidepressants such as clomipramine (Anafranil); and some herbal and dietary supplements, such as ginseng, St. John’s wort and tryptophan^.[52] _<}0{>Entre estos se incluyen los inhibidores de la monoamina oxidasa como fenelzine (Nardil); fármacos para la migraña como sumatriptán (Imitrex); inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como citalopram (Celexa); otros antidepresivos como clomipramina (Anafranil); y algunos suplementos herbales y dietéticos, como ginseng, hierba de San Juan y triptófano [52].

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{0></sub>20) Gastrointestinal disorders:_<}0{>20) Trastornos gastrointestinales_{<0} {0>}All healthy subjects receiving a single 400 mg dose vomited, precluding study of that dose (since the drug couldn’t be absorbed)._<}0{>Todos los sujetos sanos que recibieron una única dosis de 400 mg vomitaron, excluyendo así el estudio de esa dosis (dado que el fármaco no podía absorberse)._{<0} {0>}In this same group, after a single 100 mg dose, vomiting occurred in 58% and nausea in 71%._<}0{>En este mismo grupo, tras la administración de una dosis única de 100 mg, se produjeron vómitos en un 58% y náuseas en un 71%._{<0} {0>}After a lower (single 50 mg dose), approximately 50% of subjects had nausea and 10-13% vomiting.[53] These rates declined over time to 7%-14%, perhaps, due in part, to acclimation and/or a drop out rate which ranged between 3.5 and 7%._<}0{>Con una dosis inferior (50 mg), aproximadamente el 50% de los sujetos tuvieron náuseas y un 10-13% vomitaron [53]. Estas tasas descendieron con el tiempo a un 7-14%, quizás, debido en parte, a la aclimatación y/o la tasa de abandono que osciló entre un 3,5 y 7%.

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{0></sub>Public Citizen’s Analysis and Recommendations_<}0{>Análisis y recomendaciones de Public Citizen<sub><0}

{0></sub>Milnacipran’s approval was based on an analysis of two randomized, placebo-controlled trials._<}0{>La aprobación de milnacipran se basó en un análisis de dos ensayos aleatorizados, controlados con placebo._{<0} {0>}However, it was a twisted path that led to this conclusion:_<}0{>Sin embargo, para obtener esta aprobación se utilizaron mecanismos menos convencionales y apropiados._{<0} {0>}when the results of the first trial failed to achieve statistically significant results, the sponsors performed a post hoc re-analysis of the data and used those more favorable results to plan a second trial._<}0{>Cuando los resultados del primer ensayo no alcanzaron significancia estadística, los patrocinadores realizaron un nuevo análisis post-hoc de los datos y utilizaron aquellos resultados más favorables para planificar un segundo ensayo._{<0} {0>}Changes necessary to obtain significant results in the second trial included replacing a function endpoint, increasing the number of patients in the trial, excluding patients with moderate to severe depression, increasing the size of the trial, limiting the trial’s duration to three months, and changing the method for handling missing data._<}0{>Los cambios necesarios para obtener resultados significativos en el segundo ensayo incluyeron la sustitución de un criterio de valoración de la función, el aumento del número de pacientes en el ensayo, la exclusión de pacientes con depresión moderada a severa, aumento del tamaño muestral del ensayo, limitación de la duración del ensayo a tres meses, y cambio del método de tratamiento de los datos no recogidos._{<0} {0>}Statistically significant results also required employing composite, rather than single, endpoints._<}0{>Para la obtención de resultados estadísticamente significativos también se requirió la utilización de criterios de valoración combinados en lugar de individuales.

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{0></sub>When significant results were achieved in the second trial, the reviewing division agreed to allow the sponsors to reanalyze the first non-significant study using the “analyses and patient population criteria that were specified” for the second study (as stated above).[54] This reanalysis did result in statistical significance, but only at three, not the six months originally studied._<}0{>Cuando se alcanzaron resultados significativos en el segundo ensayo, la división de revisión acordó que los patrocinadores podrían repetir el análisis del primer estudio no significativo mediante los "criterios de análisis y de población de pacientes especificados" para el segundo estudio (indicado anteriormente) [54]. Este nuevo análisis obtuvo significancia estadística, pero únicamente a los tres meses y no a los seis meses, tal y como se había establecido originalmente.

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{0></sub>The fact that significant results could be seen only at three months is not very useful with a chronic disease like fibromyalgia._<}0{>El hecho de que los resultados significativos solo pudieron obtenerse a los tres meses no resulta de gran utilidad en una enfermedad crónica como la fibromialgia._{<0} {0>}In addition, in spite of employing a post hoc analysis, limiting treatment to three months, and using composite endpoints (not single endpoints like pain), the sponsors were still only able to obtain a benefit of between 7% and 9% vs. those receiving placebo (more than 90% received no benefit at all)._<}0{>Además, a pesar del empleo de un análisis post hoc, la limitación del tratamiento a tres meses y el uso de criterios de valoración combinados (no criterios de valoración individuales como el dolor), los patrocinadores solo pudieron obtener un beneficio entre el 7 y 9% en comparación con aquellos sujetos tratados con el placebo (más del 90% no obtuvieron beneficio alguno).

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{0></sub>The Division Director, the Cross Discipline Team Leader, and the Statistical Reviewer were all puzzled over the lack of effect on pain, the main issue for patients with fibromyalgia._<}0{>El director de la división, el director del equipo interdisciplinar, y el revisor estadístico estaban perplejos con la falta de efecto sobre el dolor, la característica principal para los pacientes con fibromialgia._{<0} {0>}The Division Director stated that, although, “the dominant feature of FM [fibromyalgia] is pain, ._<}0{>El director de la división indicó que, aunque “la característica dominante de la fibromialgia es el dolor,_{<0} {0>}analyses of the individual pain endpoints did not demonstrate a statistically significant treatment for Savella on the pain endpoint in either of the clinical trials.”[55] _<}0{>los análisis de los criterios de valoración individuales sobre el dolor no demostraron que el fármaco Savella fuera un tratamiento estadísticamente significativo para el criterio de valoración del dolor en ninguno de los ensayos clínicos” [55].

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{0></sub>Nor was there efficacy on the other components of the composite endpoints when analyzed singly._<}0{>Ni siquiera se observó eficacia sobre los otros componentes de los criterios de valoración combinados al analizarse por separado._{<0} {0>}The Statistical Reviewer concluded, “There is no evidence in both Phase 3 studies that milnacipran is associated with improvements in pain (i.e. pain domain only) or improvements in function (i.e. function domain only) at three months of therapy.”[56] _<}0{>El revisor estadístico concluyó que “no hay evidencias en los estudios de fase 3 de que milnacipran se asocie con un aumento del alivio del dolor (es decir, dominio dolor por separado) o una mejora de la función (es decir, dominio función por separado) a los tres meses de tratamiento” [56].

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{0></sub>In addition to milnacipran’s questionable efficacy, there are a multitude of precautions and warnings relating to milnacipran use, many capable of causing great harm, including increases in blood pressure and heart rate and a risk of suicide._<}0{>Además de la eficacia cuestionable de milnacipran, hay una gran cantidad de precauciones y advertencias relacionadas con el uso de milnacipran, muchas de ellas peligrosas, como el aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca y del riesgo de suicidio._{<0} {0>}The possible occurrence of these adverse events is a high a price to pay for a such a small amount of possible efficacy._<}0{>La posible aparición de estos eventos adversos es un precio demasiado alto por una pequeña cantidad de posible eficacia.<sub><0}


{0></sub>A recent study demonstrated a statistically significant uptake of infused serotonin into a multitude of tissues including kidney, bladder, prostate, seminal vesicle, femur, liver, and heart.[57] The fact that these tissues take up significant amounts of serotonin provides a possible basis for some of the toxicity observed in these and other organs._<}0{>Un estudio reciente demostró que al infundir serotonina se observaba una captación estadísticamente significativa de la misma en una multitud de tejidos, incluyendo riñones, vejiga, próstata, vesículas seminales, fémur, hígado y corazón [57]. El hecho de que estos tejidos captaran cantidades significativas de serotonina proporciona una posible explicación para algunas de las toxicidades observadas en estos y otros órganos.

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{0></sub>The European Medicine Agency, as of July 23, 2009, turned down the applications for both Lyrica (pregabalin)[58] and Savella (Impulsor; milnacipran) [59] for the fibromyalgia indication citing both the lack of efficacy and data on long-term effects._<}0{>El 23 de julio de 2009, la Agencia Europea del Medicamento rechazó la solicitud de los fármacos Lyrica (pregabalina) [58] y Savella (Impulsor; milnacipran) [59] para la indicación de fibromialgia basándose en la falta de eficacia y los datos de los efectos a largo plazo._{<0} {0>}After the drugs’ sponsors challenged that decision, the European Medicine Agency reconfirmed its original decision.[60] FDA should never have approved Savella for fibromyalgia, and should now immediately undo its error by removing it from the market before large numbers of people in this country suffer serious harm from this marginally effective drug._<}0{>Cuando los patrocinadores de los fármacos apelaron dicha decisión, la Agencia Europea del Medicamento volvió a confirmar su decisión original [60]. La FDA nunca debería haber aprobado Savella para la fibromialgia, y debería enmendar inmediatamente su error con la retirada de este producto del mercado antes de que muchas personas de este país sufran daños por este fármaco marginalmente efectivo.

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{0></sub>ENVIRONMENTAL IMPACT STATEMENT_<}0{>Declaración de impacto medioambiental<sub><0}

{0></sub>Nothing requested in this petition will have an impact on the environment._<}0{>Nada solicitado en esta demanda tendrá un impacto sobre el medio ambiente.

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{0></sub>CERTIFICATION_<}0{>Certificación<sub><0}

{0></sub>We certify that, to the best of our knowledge and belief, this petition includes all information and views on which this petition relies, and that it includes representative data and information known to the petitioners which are unfavorable to the petition. _<}0{>Certificamos que, a nuestro leal saber y entender, esta petición incluye toda la información y opiniones necesarias para esta demanda, e incluye datos representativos e información conocida para los demandantes que son desfavorables para la demanda.

<sub><0}

{0></sub>Sincerely,_<}100{>Atentamente <sub><0}

{0></sub>Elizabeth Barbehenn, Ph.D.
Research Analyst_<}0{>Elizabeth Barbehenn, Ph.D.
Analista en Investigación <sub><0}

{0></sub>Sidney Wolfe, M.D.
Director, Health Research Group
Public Citizen_<}0{>Sidney Wolfe, M.D.
Director, Grupo de Investigación Sanitaria
Public Citizen
Para más información ver: BF 2009; 12(5). En Ensayos Clinicos y Etica. Milnacipran (Savella) no alivia el dolor de la fibromialgia y tiene problemas de seguridad. (Milnacipran (Savella) fails to alleviate fibromialgia pain, has safety concerns)_<0}