The mechanism of peptide exchange by mhc II molecules

4 
Introduction 
appropriate  costimulation,  usually  via  expression  of  CD80  or  CD86  (B7-1  and  -2, 
respectively),  which  bind  to  CD28  expressed  on  the  naïve  T  cell.  Stimulation  through 
the  TCR  without  costimulation  induces  T  cell  anergy,  a  state  in  which  the  T  cell 
becomes  unresponsive  to  antigen  stimulation,  even  in  the  context  of  costimulation. 
Furthermore, the co-receptor molecule CD4 which associates on the T cell surface with 
components of the T cell receptor binds to the membrane-proximal domain of MHC II 
molecules. Binding of T cell receptor and co-stimulatory factors  results in  recruitment 
of other molecules and further signaling in the T cell ultimately leading to the activation 
of nuclear transcription factors turning on new gene expression. Once the T helper cell 
is  activated  it  is  involved  in  activating  and  directing  other  immune  cells  and  thereby 
orchestrating the immune response. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figure 1.2: Schematic representation of antigen presentation pathway of MHC II molecules. (1) 
Antigen  is  taken  up  into  intracellular  vesicles.  (2)  Acidification  of  vesicles  activates  proteases  which 
degrade  antigen  into  peptide  fragments.  (3)  Vesicles  containing  peptide  fragments  fuse  with  vesicles 
containing  MHC  II  molecules.  (4)  Invariant  chain  (Ii)  binds  to  newly  synthesized  MHC  II  molecules 
partially  occupying  the  peptide-binding  groove.  (5)  Invariant  chain  is  proteolytically  degraded.  (6)  DM 
binds to MHC II molecules and catalyzes peptide exchange. (7) MHC II molecules loaded with peptide 
are transported to the cell surface where they can bind to T cell receptor. The co-receptor molecule CD4 
present  on  T  cells  also  binds  to  MHC  II  molecules.  In  order  for  T  cell  activation  to  occur  the  co-
stimulatory  molecules  CD80  or  CD86  expressed  on  the  antigen  presenting  cell  has  to  bind  to  the  co-
stimulatory molecule CD28 expressed on T cells.  

---

5 
Introduction 
1.3
 
Structure  and  function  of  MHC  class  II/peptide  complex  and 
comparison with MHC class I/peptide complex 
Structure of MHC II/peptide complex 
MHC II molecules are heterodimers consisting of an α and a ß chain which associate 
non-covalently  and  are  similar  in  size  with  about  190  residues  each.  Both  chains  are 
type  I  transmembrane  proteins  which  span  the  membrane  once  and  have  a  C-terminal 
cytosolic  domain  and  an  N-terminal  extracellular  domain.  The  external  part  of  each 
chain  contains  two  domains  -  α1,  α2  and  β1,  β2,  respectively  (figure  1.3,  B).  The 
membrane-proximal domains (α2, β2) show structural similarities with immunoglobulin 
domains whereas the membrane-distal domains (α1, β1) pack closely together and form 
the peptide-binding groove. This extended cleft  where a peptide can bind is composed 
of a ‘platform’ shaped by an anti-parallel ß sheet consisting of eight strands (four from 
the α1 domain and four from the ß1 domain) and two α helices (one from each domain) 
flanking the groove (figure 1.3, D).  
 
Comparison with MHCI/peptide complexes 
The  three-dimensional  structure  of  MHC  II  molecules  is  very  similar  to  the 
appearance  of  MHC  I  molecules  although  the  subunit  structure  is  distinct  as  MHC  I 
molecules consist of an   chain subdivided into  1,  2 and  3 with  1 and  2 forming 
the peptide-binding groove and  3 an Ig-like domain (figure 1.3, A). The other Ig-like 
domain  is  formed  by 
2
-microglobulin.  But  the  major  structural  and  functional 
difference between MHC I and II molecules lies in the ends of the peptide-binding cleft 
(figure 1.3, C, D). In MHC  I molecules the termini of the peptide are tightly bound at 
either end of the cleft by several contacts with conserved residue clusters and the typical 
peptide  length  is  8-10  residues.  In  comparison,  peptides  bound  to  MHC  II  molecules 
extend  beyond  the  cleft  and  are  usually  13  amino  acids  long  or  longer.  The  length  of 
bound  peptides  is  not  constrained  and  partially  unfolded  proteins  have  been  shown  to 
bind  to  MHC  II  molecules  through  the  peptide-binding  groove  (Runnels  et  al.,  1997). 
However,  it  is  likely  that  proteins  and  longer  peptides  are  trimmed  by  proteases  to  a 
length of 13-17 residues.  
 
 
 

---

6 
Introduction 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figure 1.3: Comparison of the protein structures of MHC class I and MHC class II molecules. 
(A)  A  MHC  I  molecule  with  peptide  is  shown  as  ribbon  diagram  with  the  α  chain  (blue)  and  the  ß
2
-
microglubulin domain (green). (B) A MHC II molecule with peptide is shown as ribbon diagram with the 
α chain (green) and the ß chain (blue). (A, B) Different protein domains are indicated. (C, D) The peptide-
binding groove of MHC molecules is composed of a ß sheet building the base and two α helices flanking 
the  peptide.  Peptides  are  shown  with  N-terminus  on  the  left  and  C-terminus  on  the  right.  (C,  D)  The 
peptide-binding groove is formed by part of the α chain (blue) for MHC I molecules (C) and by parts of α 
(green) and ß chains (blue) for MHC II molecules (D). The peptide is shown in orange as ribbon diagram 
(A, B) or as stick model (C, D). To display the models of MHC I and MHC II molecules structures of A2 
(PDB: 3HLA) and DR1 (PDB: 1DLH) were used, respectively.  
 
 
 
 

---