Sedat turgut

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Yangı

2.1.1. Yangının Tarihi ve Temel Özellikleri
M.Ö. 3000’ li yıllarda eski Mısır papirüslerinden Celsus yangı belirtilerini Rubor (eritem), tumor (ödem), calor (ısı artışı) ve dolor (ağrı) şeklinde tanımlanmıştır. Bu semptomlar akut yangıda daha belirgindir. Fonksiyon kaybı ise 5. bulgu olarak Rudolf Virchow tarafından 19. yüzyılda ilave edilmiştir (Kumar, 2013; Şentürk, 2013). John Hunter ise 1793 yılında yangının nonspesifik bir yanıt olduğunu ileri sürmüştür. Thomas Lewis histaminin yangıda meydana gelen vasküler değişikliklere neden olduğunu deri üzerinde yapmış olduğu çalışmalar tespit ederek antiinflamatuvar ajanların bu alanlarda kullanılmasına ışık tutmuştur (Kumar, 2013).

Basit olarak lokalize olmuş lökosit birikimi şeklinde tanımlanan yangı aslında çeşitli endojen ve ekzojen uyarılar ile vaskülarize dokularda oluşturulan kompleks bir savunma mekanizmasıdır. Yangısal cevabın gelişmesi için vasküler sistemin olması şarttır, çünkü plazma proteinleri ve lökositler zarar gören bölgeye damar yolu ile taşınarak çeşitli antijen ve mikroorganizmalar vücuttan atılmaya çalışılmaktadır. Savunma reaksiyonun merkezini yangısal süreçte kan damarları oluşturmaktadır. Savunma amaçlı olarak meydana gelen yangısal reaksiyonlarda zarar verici ajan elimine edilirken reaksiyonun gerçekleştiği dokuda farklı derecelerde doku travmaları da gözlenebilir. Bu nedenle yangısal sürecin kontrol dışına çıkmaması ve amacı aşan tabloların gelişmemesi gerekir. Genellikle düşük düzeyde oluşan doku travmalarını ortadan kaldırmak amacı ile yangısal olaya onarım süreci de eşlik etmektedir. Sonuç olarak hasar görmüş olan doku, parankim hücrelerinin rejenerasyonu ya da

bağ dokusu hücrelerinin skar oluşturması ile onarılmaya çalışılır. İnflamasyon olayının sergilendiği bölgede klinik olarak şişlik (tumor), kızarıklık (rubor), ısı artışı (kalor) ve ağrı (dolor) gibi bazı belirtiler ortaya çıkar ve bu bulgulara yangının kardinal bulguları adı verilir. Genellikle bu tabloya beşinci bulgu olarak tanımlanan fonksiyon kaybı da eklenir. Bu şekilde

oluşan yangısal cevabın amacı, hasar verici ajanı ve ortaya çıkan ürünleri elimine etmek/sınırlamak ve, kontrol sağlandıktan sonra hasarlı dokunun rejenerasyonunu sağlamaktır

(Albelda ve ark, 1994).



Şekil 1. Yangının 5 ana semptomu (Erer ve ark, 2000).
Yangının tipik beş belirtisi bulunmaktadır (Werner, 2009).

Kızarıklık: Yangısal reaksiyondaki çeşitli mediyatörlere bağlı olarak vazodilatasyon şekillenir vede buna bağlı olarak vasküler permeabilite artar. Bunların sonucunda bölge aktif olarak daha fazla kanlanır ve bölgede hiperemi meydana gelir. Yangının erken evresi olan kızarıklıkta tipik semptomlar, hafif seyreden yangısal reaksiyonlar ile alerjik reaksiyonlardır.

Isı artışı: Meydana gelen vazodilatasyona bağlı olarak bölgede daha fazla miktarda kan akımı olacaktır. Dolayaısıyla artan kan akımına bağlı olarak sürtünmede artış şekillenecek ve buna bağlı olarak bölgedekei ısı artacaktır.

Şişkinlik: Yangısal reaksiyonda permeabilitenin artması ile bölgeye kan plazması sızarak ödeme neden olur. Yangısal alnda şişkinliğin tek sebebi ödem değildir. Proliferatif tipteki yangısal reaksiyonlara bağlı olarak şekillenen granülomlar ve fibrotik değişiklikler de bu şişkinliğin sebebi olabilir.

Ağrı: Yangısal reaksiyonlarda ağrı prostoglandinler ile meydana gelen ödemin bölgedeki sinir uçlarına bası yapmasının bir sonucu olarak oluşmaktadır.

2.1.2. Yangı Tipleri

2.1.2.1. Akut yangı

Hızlı bir şekilde meydana gelen akut yangı memeli dokusunun zedelenmeye karşı oluşturduğu ilk yanıttır. Çeşitli endojen mediatörler aracılığıyla oluşan akut yangı bir dizi hücresel ve vasküler olayları kapsar; Vazodilatasyon sonucunda kan akımında artış, plazma proteinleri ve lökositlerin dolaşımı terk etmesine neden olan mikrovasküler alanda yapısal değişiklikler, lökositlerin mikrodolaşımı terk edip zarar gören bölgede toplanması ve ajanı yok etmeye çalışmaları görülür (Kumar ve ark, 2013; Şentürk, 2013).

2.1.2.2. Kronik yangı

Uzun süren bir savuma mekanizması olan kronik yangı, meydana gelen doku hasarı ile birlikte onarım sürecini içine alır. Kronik yangı akut yangıdan sonra ya da akut yangının belirtileri olmadan gizlice başlayabilir. Akut yangının aksine bu yangı tipinde mononükleer hücre infiltrasyonu (makrofaj, lenfosit ve plazma hücrelerinden zengin) meydana gelir. Ayrıca bağ dokusu rejenerasyonu ile onarılan doku yıkımı gözlenir (Şentürk, 2013).

2.1.3. Yangısal yanıt

Yangının damarsal ve hücresel yanıtları, plazma hücrelerinden çıkan ve yangısal bir ajan ile meydana gelen kimyasal mediatörlerle meydana gelmektedir. Bu kimyasal mediatörler sırayla ya da birlikte etki ederek yangı yanıtının oluşmasını etkilerler. Enflamasyon ve rejenerasyon, vücudun zararlı etkene karşı göstermiş olduğu birbiri içine geçmiş savunma mekanizmalarıdır. Bu reaksiyonlar sonucunda zarar verici ajan yok edilmeye, ortamdan uzaklaştırılmaya, yangıyı sınırlandırarak hasar gören dokuyu tamir edilmeye çalışılır (Sessle, 2001).

2.2. Ağrı mekanizması

Uluslararası Ağrı Araştırmaları Derneği (IASP)’ ne göre ağrı; vücudun herhangi bir yerinden başlayan, herhangi bir nedene bağlı olan veya olmayan, kişinin geçmişteki deneyimleri ile ilgili hoş olmayan bir duygu olarak tanımlanmaktadır (Vertosick, 2011).

Primer afferent nosiseptörlerin ağrının algılanmasında ilk olarak rol aldığı söylenmektedir. Kimyasal, termal veya mekanik uyarıcılara cevap veren bu nosiseptörler, kimyasal, termal veya mekanik reseptörler olarak isimlendirilirler. Ağrı algılanmasında çevreden merkeze belirli aşamalar söz konusudur ve bu aşamalar şu şekilde sıralanabilir: transmisyon, transdüksiyon, modülasyon ile persepsiyon. Transmisyon algılanan ağrının spinal korda iletilmesidir. Transdüksiyon ise ağrı yapıcı uyaranların duyusal sinir uçlarında elektriksel aktiviteye yol açma süreci olarak tanımlanmaktadır. Ağrı impulsu, spinal kordda değişime uğrar (modülasyon) ve bu değişim sonucunda daha yukarıdaki merkezlere iletilerek ağrının hissedilmesi (persepsiyon) olayı şekillenir (Martin ve Ewan, 2008).

2.3. Analjezik ilaçlar
Ağrı kesici (analjezik) ilaçlar duyu ve bilinç kaybına yol açmadan ağrıyı azaltan ya da tamamen ortadan kaldıran ilaçlar olarak tanımlanmaktadır. Analjezik ilaçlar, narkotik ve narkotik olmayan ağrı kesiciler olmak üzere iki gurupta toplanır. Narkotik analjezikler özellikle merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olup kuvvetli ağrı kesici etkileri olmasına rağmen yangı önleyici ve ateş düşürücü etkileri yoktur. Bunun yanında şuur bulanıklığı uyuşukluk ve bağımlılık yapmaları gibi istenmeyen etkilere sebebiyet verebildiğinden dolayı Veteriner Hekimlik’ te kullanım alanları oldukça sınırlıdır (Kaya ve ark, 2006).

Narkotik olmayan ağrı kesiciler yangı ile birlikte seyreden hastalıkların tedavisinde tercih edilmektedir. Bu guruptaki ilaçların yangı önleyici, ateş düşürücü ve ağrı kesici etkileri

ile birlikte anti-romatizmal etkilerinin de olması Veteriner Hekimlik’ te diğer grup ağrı kesicilere göre daha yaygın kullanılmalarına neden olmaktadır (Kaya ve ark, 2006).

2.4. Yangı giderici ilaçlar
Yangı giderici ilaçlar steroid yapıda olanlar (glukokortikokoidler) ve steroid yapıda olmayanlar (non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) olmak üzere ikiye ayrılır. NSAİİ’ lerin yangı önleyici etkinliği steroid yapıda olanlara göre daha zayıftır, analjezik etkinlikleri de narkotik analjeziklere göre daha zayıftır. Bu ilaçlar yangı belirtilerini (ağrı, ateş, kızarıklık ve ödem) ortadan kaldırmak için en fazla tercih edilen ilaç grubudur. Etkilerine karşı tolerans gelişmeyen bu gruptaki ilaçlar narkotik analjezikler gibi bağımlılık yapmaz (Amadio ve Cummings, 1993; Melli ve Kayaalp, 2005).


2.4.1. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ)
Steroid yapıda olmayan ilaçlar NSAİİ olarak isimlendirilmektedir. Bu gruptaki ilaçlar yangının beş temel belirtisini (ağrı, kızarıklık, sıcaklık, şişkinlik ve fonksiyon bozukluğu) önleyebilmektedir. Santral ve periferal ağrı medyatörlerini hedef alan NSAİİ beşeri hekimlikte olduğu kadar veteriner hekimlikte de ağrının kesilmesi için yaygın kullanım alanı bulmaktadır. 1990’lı yıllarda NSAİİ’ lerin güvenlik profillerinin düzeltilmesi ile veteriner pratikte kullanımı olağanüstü artmıştır. Bu ilaçların başlangıçta köpeklerin osteoarthritisinin tedavisinde, daha sonrada ruminant yetiştiriciliğinde gerek enfeksiyöz gerekse non enfeksiyöz metabolik hastalıkların önlenmesinde kullanım alanı bulduğu rapor edilmiştir. Daha sonra karprofen ve derokoksibin bulunması ve veteriner hekimlikte kullanılması ile endikasyon alanları daha da genişletilmiştir (Lascelles, 2005; Kaya, 2006).

NSAİİ’ nin tarihçesi; söğüt ağacının kabuğunun ve yapraklarının ateş düşürücü olarak kullanılması Hipokrat’ a dayanmaktadır. Salisin 1829 yılında Leroux tarafından kristalize edilmiş ve Pina 1836 da salisilik asiti izole etmiştir. Daha sonra 1859’da Kolbe salisilik asiti tanımlamış ve 1897’ de Felix Hoffman tarafından endüstriyel olarak üretilmeye başlanmıştır. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaç isminin kullanımı 1949 yılında fenilbutazon’un sentezlenmesi ile eş zamanlıdır. John R. Vane etki mekanizmaları konusunda yaptığı çalışmalar sonucunda 1971 tarihinde ilk defa siklooksijenaz enzimini tanımlamış ve bu buluşla Nobel ödülü almıştır (Vane, 1971; Çadırcı, 2009). Siklooksijenaz enziminin tanımlanması ile çalışmalar farklı bir boyut kazanmış ve 1976 yılında ise ilk defa prostoglandin endoperoksit sentetaz enzimi elde edilmiştir. 1990 yıllarının başında siklooksijenaz enziminin tek bir molekülden ibaret olmadığı ve birden fazla izomerinin bulunduğu ve bunlarında farklı görevlerinin olduğu tespit

edilmiştir (Ardoin ve Sundy, 2006).

NSAİİ’ ler COX enziminin etkisini engelleyerek ya da ona bağlanarak prostoglandin üretimini bloke etmekte ve bunun sonucu olarak da ağrı kesici, ateş düşürücü ve yangı giderici etkilerini gösterirler (Curry, 2005).

Daniel L Simmons tarafından 1991 yılında siklooksijenaz 2 (COX-2) enzimi bulunmuş ve böylece COX enziminin en az iki farklı izoformunun olduğu ortaya konulmuştur (yapısal (COX-1) ve indüklenebilir (COX-2) izoformları). COX-1 enzimi renal tubulusler, gastrik mukoza, damar endoteli ve trombositler gibi birçok hücrede fizyolojik fonksiyonu olan primer enzimdir ve fizyolojik koşullarda aktif durumdadır. Bu enzim gastrik fonksiyonlar, renal fonksiyonlar, vasküler homeostazis ve trombosit aktivasyonu gibi fizyolojik yanıtları düzenleyen prostaglandinlerin üretimini sağlar. COX-2 enzimi ise yangısal reaksiyonlarda dokularda indüklenerek yangıya yanıt olarak ortaya çıkan bir enzimdir. Bu enzim enflamasyon, ağrı ve ateşi oluşturan prostaglandinlerin üretiminde rol alır. NSAİİ’ler etkilerini ve yan etkilerini bu iki enzimin etkinliğini engelleyerek gösterir. Bu gruptaki ilaçların çoğu çeşitli derecelerde hem COX-1 hem de COX-2’yi inhibe ederler. Bunun sonucu olarak istenen etkilerinin yanında istenmeyen yan etkilerde farklı düzeylerde oluşabilir. Seçici COX- 2 inhibitör ilaçlar, COX-2 enzimini COX-1’e göre daha fazla inhibe etmekte fakat yüksek dozlarda COX-1 inhibisyonu artmaktadır. Bu sebeple COX-1 inhibisyonuna bağlı yan etkilerden kaçınabilmek için son yıllarda spesifik COX-2 enzim inhibitörleri geliştirilmiştir. COX-2 inhibitörlerinin geliştirilmesindeki amaç, ağrı ve yangı ile ilgili oluşan prostaglandinlerin üretilmesinin engellenmesi ve fizyolojik prostoglandin üretiminin ve normal fonksiyonlarının korunmasını sağlamaktır (Duman, 2007).
Tablo 1: COX-1 ve COX-2 İzoenzimleri Arasındaki Farklar

COX-1

COX-2

Yararlı prostaglandinlerin sentezi Zararlı prostaglandinlerin sentezi

Midedeki mukoza tabakasının korunması Ağrı oluşumu

Deri hücre fonksiyonlarının kontrolü Tümör ve kanser hücrelerinin gelişimi

Böbrek hemodinamiğinin korunması Yumurtalık ve uterus gelişimi

Kanın pıhtılaşması ve plakalaşma Kemik gelişimi

İnflamasyona neden olan uyaranlar, araşidonik asitten COX enzimi yoluyla prostasiklin ve prostoglandin (PG) sentezini artırır ve bu sırada siklik endoperoksitler (PGG2 ve PGH2), tromboksan A2 ve trombosit aktivite edici faktor (TAF) oluşumu da artar. Bu maddeler veya bunlardan oluşan stabil metabolitler inflamasyon bölgesinde görülmüştür. Benzer şekilde iltihaplı dokuda lipooksijenaz (LOX) yolu ürünleri olan lökotrienlerin miktarlarının arttığı belirtilmiştir. Eikozanoidlerin kaynağını teşkil eden araşidonik asit, hücre membranındaki fosfolipidlerden fosfolipaz A2 enzimi aracılığı ile koparılır. NSAİİ'lar ise, COX enzimini inhibe ederek inflamasyona aracılık eden COX ürünlerinin sentezini azaltırlar. Bu ilaçların anti-inflamatuar etki güçleri ile COX enzimini inhibe etme potensleri arasında sıkı bir korelasyon vardır. Daha güçlü anti-inflamatuar etki gösteren glukokortikoidler ise fosfolipaz A2 enzimi üzerine inhibitör etki göstererek, sadece COX ürünlerinin değil, aynı zamanda LOX ürünlerinin sentezini de azaltırlar (Solomon, 2009).

Şekil 2. COX-1 ve COX-2’nin etkileri (Solomon, 2009)
2.4.1.1. NSAİİ’ lerın Etki Şekilleri
2.4.1.1.1. Analjezik etkileri
NSAİİ’ların ağrı kesici etileri büyük ölçüde periferik etkilerine bağlıdır. Ağrı yapıcı kimyasala veya mekanik etmenlerin periferde prostoglandinlerin sentezini artırdığı ve periferik afferent sinir uçlarının ağrı uyarılarına karşı duyarlılığını artırdıkları bilinmektedir. Gruptaki ilaçlar prostoglandin üretimine aracılık eden siklooksijenaz enzimini inhibe ederek

ağrı kesici etkinlik göstermektedir (Horacio, 2010).

2.4.1.1.2. Antipiretik etkileri
NSAİİ’ ler septik ya da aseptik yangı esnasında hipotalamusta bulunan termoregülatör merkezi etkileyerek vücut ısısının artmasına neden olan özellikle Prostoglandin E2 sentezini inhibe ederek ateş düşürücü etkilerini gösterirler (Carin ve Dugowson, 2006).

2.4.1.1.3. Antiinflamatuar etkileri
NSAİİ’ ler yangısal etkilerini dokulardaki yangı belirtilerinin meydana gelmesinden sorumlu iki önemli yangı medyatörü olan prostoglandinler ve tromboksanların transformasyonunu katalizleyen siklooksijenaz enzimlerini baskılamak suretiyle gösterir. Bazı

NSAİİ’ ler ise buna ek olarak yine yangı belirtilerinin ortaya çıkmasında önemli rol oynayan lökotrienlerin de salınımını engeller (Carin ve Dugowson, 2006).

2.4.1.2. NSAİİ’ lerin Farmakokinetikleri
NSAİİ’ lerin çoğu gastrointestinal mukozadan hızla ve tamamen emilirler. Kanda

serbest ilaç miktarı oldukça düşük olup plazma proteinlerine çok yüksek oranda bağlanırlar (>95%). Bu ilaçların çoğu karaciğerde metabolize edildikten sonra böbreklerden idrar yolu ile

atılırlar (Vonkeman, 2010).

NSAİİ’ların genel farmakokinetik özellikleri şu şekilde özetlenebilir (Lees ve ark, 2004)

• 
  Gruptaki ilaçların farmakokinetik parametreleri tür içi, türler arası, hayvanın yaşı, ilacın formülasyonu ve uygulama yoluna göre farklılıklar göstermektedir.
  
• 
  Tek mideli hayvanlarda oral yol ile uygulandıktan sonra biyoyararlanımları iyidir.
  
• 
  İntramuskuler ve subkutan uygulamayı takiben biyoyararlanımları oldukça yüksektir.
  
• 
  Yağda çözünürlükleri yüksek olduğu için kan beyin bariyerini kolay geçerler.
  
• 
  Çoğu karaciğerde bazen aktif ancak genellikle inaktif metabolitlerine dönüştürülürler ve böbreklerden idrar yolu ile atılırlar.
  
• 
  İstisnalar olmakla birlikte gruptaki ilaçların dağılım hacimleri oldukça düşüktür.
  

2.4.1.3. NSAİİ’ lerin Yan Etkileri
2.4.1.3.1. Gastrointestinal sistem yan etkileri
Bu ilaçların kullanımıyla oluşabilen yan etkilerden en sık olanı gastrointestinal sistem de görülmektedir. Özellikle COX enzimini seçici olmadan (COX-1 ve COX-2) inhibe eden ilaçlar sebep olur. Bu ilaçların yüksek dozda veya uzun süreli kullanımı ile anoreksi, bulantı, dispepsi, karın ağrısı, diyare gibi gastrointestinal sisteme ait yan etkiler görülür. Ayrıca gastrointestinal mukozada ülser oluşumu ve komplikasyon (kanama, perforasyon ve ölüm) riski de artabilir (Solomon, 2009).

2.4.1.3.2. Renal yan etkiler
Geleneksel NSAİİ' ler ve COX-2 inhibitörlerine eşlik eden renal ve renavasküler istenmeyen olaylar şekillenebilir. İlaçlar böbrekte vazodilatatör prostoglandinlerin (PGE2 ve PGI2) oluşumunu inhibe ederek renal kan akımında, renin salgılanmasında ve glomerüler filtrasyon hızında (GFR) azalmaya neden olur. Su ve tuz atılımını azaltarak ve hipertansif hastaların kan basıncınının daha da yükselmesine neden olabilir. NSAİİ’ lerin akut böbrek yetmezliğine, interstisyel nefrit, nefrotik sendrom veya akut tubuler nekroz gibi ciddi renal hastalıklara da neden olabilir (Solomon, 2009).

2.4.1.3.3. Hematolojik sistem yan etkileri
COX-1 enzim yolağının son ürünü olan tromboksan A2, trombositlerin kümeleşmesini

ve arteriyal kontrüksiyonu sağlamaktadır. Sonuçta COX-1 enzimini inhibe eden NSAİİ’ ler trombositlerin kümeleşmesini engellemektedirler. Tromboksan A2 sentezini bloke ederek antitrombositik etki, hemostazda yavaşlama, kanama süresinde uzama ve daha nadir olarak da aplastik anemi, trombositopeni (TSP), agranülositoz ve kan diskrazilerine neden olabilirler (Lascelles ve Mcfarland, 2005).

2.4.1.3.4. Kardiyo-vasküler sistem yan etkileri
Aspirin dışındaki NSAİİ’ lerin kısa olan yarılanma ömürleri göz önüne alındığında kardiyoprofilektik etkilerinin olduğu söylenemez. İlaçlar kalp atış hızını ve dolaşan kan hacmini artırabilirler. Bunun yanında hiperkalemiye bağlı olarak elektrokardiyografide değişiklikler ortaya çıkarabilir. Ateroskleroz inflamatuar özellikleri olan bir süreçtir ve selektif COX-2 inhibitörleri, inflamasyonu inhibe ederek potansiyel olarak anti-aterojenik etkilere sahiptir. Aterosklerozisli hastalarda PGI2 yapımı sadece COX-1 yoluyla değil, ayrıca COX-2 yoluyla da olur (Kawai ve ark, 2005).

2.4.1.3.5. Pulmoner ve allerjik yan etkiler
PG' lerin sentezinin inhibe edilmesi bronkospazma yol açabilir. Bu durum aspirine hassas kişilerde daha sık görülür. Bronkodilatatör etkili PG sentez inhibisyonu mast hücre stabilizasyonunun bozulmasına ve histamin gibi vazoaktif aminlerin salınımına, bu da astım nöbetleri, ürtiker, serum hastalığı veya anjioödem meydana gelmesine yol açabilir (Simon, 2009).

2.4.1.3.6. Dermatolojik yan etkileri
Fotosensitivite birçok NSAİİ ile gözlenen sık bir yan etkidir. Bunun dışında morbiliform veya vezikülobüllöz erüpsiyonlar, eksfolyatif eritrodermi, ürtiker, eritema multiforme, Steven-Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis gibi yan etkiler de görülebilir (Moore, 2002).

2.4.1.3.7. Santral sinir sistemi (SSS) yan etkileri
Bu ilaçların çoğu SSS'ne kötü penetre olur. Buna rağmen, SSS'nin bazı bölgelerinde

COX enzimi yapısal olarak eksprese edilir. Bunun anlamı sınırlı penetrasyona rağmen, NSAİİ

kullananlarda başağrısı, baş dönmesi, sersemlik, tinnitus, depresyon, konfüzyon, halusinasyonlar gibi problemler ortaya çıkabilir (Vonkeman, 2010).

2.4.1.3.8. Eklem kıkırdağı üzerine etkileri
NSAİİ' ler glikozaminoglikan (GAG) sentezini bozabilir ve kıkırdak matriksinin temel

maddesi olan proteoglikan kaybını artırabilir. Ancak her NSAİİ kıkırdak üzerinde aynı etkiyi

göstermez. Örneğin indometazin eklem kıkırdağında proteoglikan sentezini bozarken, tiaprofenik asit kıkırdak üzerine zararlı etki yapmaz ve hatta kondroprotektif olduğu düşünülür (Brooks ve ark, 2000). İndometasin, ibuprofen, naproksen ve yüksek dozda aspirinin köpeklerde eklemlerde bulunan glikozaminoglikan maddesinin yapımını azaltması sonucu kıkırdaklarda dejenerasyonlara neden olduğu bulunmuştur. Diğer yandan bu durumun aksine bazı NSAİİ’ların eklemlerdeki glikozaminoglikan sentezini artırarak yada koruyarak söz konusu eklemlerde koruyucu ve besleyici etkilerinin olduğu rapor edilmiştir (Lascelles ve Mcfarland, 2005). Örneğin osteoarthritisli köpeklere operasyon sonrası sekiz hafta ağız yolu ile karprofen verildiğinde, tedavi edilmeyenlere göre eklem lezyonlarının histolojik şiddeti ve büyüklüğü ile kemik harabiyeti ve genişliğinin önemli oranda azaldığı gözlemlenmiştir (Papıch, 2000).

2.4.1.4. NSAİİ’ lerin Sınıflandırılması
NSAİİ ilaçlar şu şekilde sınıflandırılmaktadırlar (Kayaalp, 2002).

1. COX Seçiciliğine Göre

a. Spesifik COX-2 İnhibitörleri

b. Selektif COX-2 İnhibitörleri

c. Selektif COX-1 İnhibitörleri

d. COX-1 ve COX-2’yi Aynı Derecede İnhibe Edenler

2. Kimyasal Yapılarına Göre

a. Salisilatlar: Asetil salisilat, Non-asetil salisilatlar

b. Asetik Asitler, İndol asetik asitler, Pranokarboksilik asitler, Naftilasetik asitler

c. Para-Aminofenol Türevleri

d. Heteroaril Asetik Asit Türevleri

e. Propionik Asitler

f. Fenamik Asit Türevleri

g. Enolik Asitler, Oksikam türevleri, Pirazolon türevleri

h. Nonasidik Türevler

2.4.1.5. NSAİİ’ lerin Kullanım Seçenekleri
NSAİİ etki şekilleri göz önüne alındığında yangı önleyici, ateş düşürücü ve ağrı kesici

özelliklerinden dolayı veteriner ve insan hekimliğinde en sık kullanılan ilaç grubudur. Bu genel etkilerinin yanında antikanserojenik, antiendotoksemik ve kondroprotektiv etkileride vardır. Ayrıca özellikle aspirinin antitrombotik ajan olarak kullanımı oldukça yaygındır.

NSAİİ’lerin beşeri hekimlikte olduğu gibi veteriner hekimlikte de sıklıkla kullanılmasının nedeni yangısal sürecin organizmada neden olduğu olumsuz etkilerinin önüne

geçerek yangılı dokudaki inflamatuar yanıtı baskılamak (antiinflamatuar etki), bu inflamatuar yanıt sonucu oluşan ağrının önüne geçmek (analjezik etki) ve yükselmiş olan vücut sıcaklığının normal aralıklara düşmesini sağlamaktır (antipiretik etki) (Ruegg, 2012).

Guruptaki ilaçların veteriner hekimlikte kullanım alanları başlıca şu şekilde sıralanabilir:

• 
  Postoperatif Ağrının Giderilmesinde
  
• 
  Septik veya Aseptik artritis tedavisinde
  
• 
  Kas Yaralanmalarında
  
• 
  Kedilerde Lenfositik-Plasmasitik Gingivitisde
  
• 
  Köpek tümörlerinde
  
• 
  Reprodüktif fonksiyonlar üzerinde
  

2.5. Meloksikam
Oksikam grubu enolik asit türevi olan meloksikam infalamsyon önleyici bir ilaçtır. Ağrı kesici, yangı önleyici ve ateş düşürücü etkilerini seçici olarak COX-2 enzimini bloke ederek gösterir. Seçici olarak COX-2 enzimini inhibe eden meloksikam COX-2 enzimi için spesifik değildir. İlaç tedavi edici dozlarda kullanıldığı zaman COX- 2 enzimini seçici olarak inhibe ettiği ancak doz aşımı durumunda ise bu seçiciliğinin azaldığı bildirilmiştir (Curry ve ark, 2005). Gıdalar ilacın emilimini etkilememekle birlikte ilaç ağız yolu ile uygulamayı takiben sindirim kanalından % 100’ e yakın oranlarda emilir. 0.2 mg/ kg dozda oral yolu ile uygulanan meloksikamın maksimum plazma yoğunluğuna yaklaşık 7.5 saatte ulaştığı rapor edilmiştir. Türlere göre özel olan ilacın yarılanma ömrünün 0.2 mg/kg uygulamayı takiben atlarda yaklaşık 3 saat, köpeklerde 24 saat, koyunlarda ise 0,5 mg/kg dozunda uygulamayı takiben 12 saat olduğu tespit edilmiştir (Curry ve ark, 2005; Langston, 2004; Shukla ve ark, 2007).