Prof Dr Taha Ünal 2012

 

23 

   2- Lipooksijenaz yol: Bu yolun önemli metabolitleri lökotrienler ve lipoksinlerdir (antienflama- 

tuvar etkilere sahiptir). Lökotrienler; nötrofiller, makrofajlar ve mast hücrelerince salınır. Nötrofil-

ler için güçlü bir kemotaktik ajandır, nötrofil agregasyonuna neden olur. Bunun alt ürünleri vaso-

konstrüksiyon,  bronkospazm  ve  vasküler  permeabilite  artımına  neden  olur.  Lipoksinler,  nötrofil 

kemotaksisini  ve  endotel  adezyonunu  inhibe  eder.  Bu  nedenle  iltihap  inhibitörü  olarak, 

lökotrienlerin endojen antagonistleri olarak görev yapar. 

 

      

Trombosit  Aktive  Eden  Faktör 

     Trombosit aktive eden faktör (TAF), membran fosfolipidlerinden kökenli diğer bir medyatör- 

dür. Mast hücreleri ve bazofil olmak üzere nötrofil, monosit, endotel hücresi ve trombositler gibi, 

pek çok hücre tipi TAF’ı salgılıyabilir. Zedelenen doku çevresinde trombosit kümelenmesine ve 

trombositlerin degranulasyona (trombositlerden serotonin açığa çıkması)  neden olur. Bunun öte- 

sinde TAF, vasokonstrüksiyon ve bronkokonstrüksiyona neden olur. Ayrıca vasküler geçirgenliğin 

artmasına,  lökosit  endotel  adezyonuna,  kemotaksise  ve  lökosit  degranulasyonuna  neden  olur. 

Özetlersek; TAF,  iltihabın  tüm kardinal belirtilerini ortaya çıkarır. 

 

     Nitrik  Oksit  

     Nitrik oksit (NO), çeşitli hücreler (endotel, damar düz kas ve makrofajlar) tarafından üretilen, 

ve şaşırtıcı sayıda fonksiyonu olan, solubl (çözük) kısa ömürlü bir serbest radikal gazdır. Sitotok-

sik  bir  metabolit  olarak  salınan  nitrik  oksitin,  iltihabi  reaksiyonlardaki  yeri  önemlidir.  İltihabi 

yanıtta çok önemli görevleri vardır: (1)Damar çevresindeki düz kasları  gevşetir, vasodilatasyona 

neden olur, (2)trombosit aktivasyonunun tüm safhalarında (adezyon, agregasyon, degranulasyon) 

etkilidir, (3)iltihabi bölgedeki lökosit sayısını azaltır ve (4)makrofajları aktive ederek, mikroorga-

nizmaları  öldüren  ajan  işlevi  görür.  Tümör  hücrelerinin  zararsız  hale  getirilmesinde  etkilidir  ve 

ayrıca, doku hasarına da neden olur. 

     Damar endotel hücrelerinde bulunan nitrik oksit sentaz (NOS) adlı enzimin aracılığıyla, L-ar-

ginin, oksijen molekülü (O

2

) ve NADPH (nicotinamide adenine dinucleotid phosphate)’ dan NO 

sentez edilir. NO, endotel  hücrelerinden damar  düz kas  hücrelerine diffüze olur. Guanilat  siklaz 

enzimini aktive ederek, siklik guanozin monofosfat (cGMP)’ı oluşturur ve çoğaltır. Bu da damar 

düz  kas  gevşemesine  –vasodilatasyona-  neden  olur.  Endoteli  etkileyen  durumlarda  (diyapedes 

mellitus, yağlı beslenme- hiperlipidemi ve sigara içimi), NO sentezi oluşamayacağı için, damarlar- 

da hipertansiyon (kan basıncında artma)  gelişecektir. NO’in kan damarları üzerinde oluşturduğu 

bu etki, anjinli (kalb kasında yetersiz kan dolaşımından dolayı meydana gelen ağrı) hastaların te-

davisi için, 100 yılı aşkın zamandır kullanılan nitrogliserinin, etki mekanizmasını da açıklar. Nit-

rogliserin, NO e dönüştürülerek kalb kasındaki kan akımını arttırır. NO sinir sisteminde çok önem-  

li bir transmiterdir, birçok sinir hücresi tarafından komşu hücrelere sinyal iletmek için kullanılır. 

Penisdeki otonom sinirlerden salgılanarak, yerel kan damarların genişlemesine yol açar ve ereksi- 

yona neden olur. 

 

     Oksijen Kökenli Serbest Radikaller 

     Oksijen  kökenli  serbest  radikaller  (reaktif  oksijen  ürünleri),  NADPH  (nicotinamide  adenine 

dinucleotide phosphate) oksidaz aracılığıyla sentez edilir ve kemotaktik ajanların (bakteriler), im-

mun komplekslerin ve fagositik aktivitelerin stimülasyonuyla, nötrofil ile makrofajlardan salınır. 

Bu proçesde oksijen, süperoksit iyonuna (O

2

-.

) dönüştürülür.     (

2O

2 

+ NADPH 

__ 

 2O

2

-.  

+ NADP

+  

+ H

+ 

)

 

Süperoksit sonradan kendiliğinden (spontanös dismutasyonla) hidrojen peroksit’e (H

2

O

2

), hidrok-

sil iyonu’na (OH) ve toksik nitrik oksite (NO) dönüşür. Bu reaktif oksijen örnekleri, çeşitli doku 

zedelenmelerinden sorumlu tutulmuştur. Trombüs oluşturarak ve permeabiliteyi arttırarak, endotel 

---

 

24 

hasarı meydana getirir. Proteaz aktivasyonu ve antiproteaz inaktivasyonuyla, ekstrasellüler matriks 

yıkımını arttırır. Tümör hücreleri, eritrosit ve parankim hücreleri gibi, bazı hücre tiplerinde direkt 

hasar oluşturur. Buna karşın koruyucu mekanizmalar (katalaz, süperoksit dismutaz ve glutatyon) 

olarak, antioksidanlar vardır.

 

 

     Sitokinler 

     Sitokinler, özellikle aktive olmuş lenfosit ve makrofajlar olmak üzere, pekçok hücreden salgıla- 

nan polipeptid yapısında ürünlerdir, immün ve iltihabi yanıt sırasında üretilir. Sitokinler olarak iki 

tipi önde gelir; interlökin-1 (IL-1) ve tümör nekroz faktör (TNF). Bunlar yanında İnterferon ve 

kemokinler de vardır. Kemokinler (IL-8), lökositlerde adezyonu ve yönlendirilmiş hareketi /kemo- 

taksis  stimüle  eder.  Tümör  nekroz  faktör,  TNF-alfa  (kaşektin)  ve  TNF-beta  (lenfotoksin)  olmak 

üzere ikiye ayrılır.  Bu sitokinler;  endotoksin,  immün kompleksler, toksinler, fiziksel incinme ve 

bazı iltihabi medyatörlerin stimülasyonuyla makrofajlarca salınır. Endoteli aktive ederek; adezyon 

artımına, nötrofillerin kümelenmesine, kemotaksislerine, fagositik ve sitotoksik aktivitelerinin art-

masına,  büyüme  faktörlerinin  salınmasına  ve  nitrik  oksit'in  (NO)  sentezlenmesine  neden  olur.  

Mezanşimal hücrelerden proteolitik enzimlerin salınmasına da neden olarak doku hasarları meyda-

na getirir. Bağ dokusu elemanı fibroblastları aktive eder, proliferasyona ve ESM ürünlerinin artı-

mına neden olur. Zedelenme veya enfeksiyona bağlı olarak ortaya çıkan akut faz reaksiyonlarını 

da  oluşturur.  Özellikle  bunlar  ateş,  letarji  (halsizlik-  bilinç  uyuşukluğu),  anoreksi  (iştahsızlık), 

metabolik bozukluk (kaşeksi) ve nötrofillerin dolaşıma katılımları (nötrofili) gibi, olaylarda, TNF-

alfa  ve  IL-1,  birlikte  rol  oynar.  TNF-alfa,  tümör  ve  ağır  kronik  enfeksiyonlarda  görülen  kilo 

kaybından  (kaşeksi)  sorumlu  olduğu  için,  “kaşektin”  olarak  da  adlandırılır.  Tüberküloz,  lepra, 

AIDS  gibi,  kilo  kaybettiren  bazı  enfeksiyon  hastalıklarında  ve  malign  neoplazmlarda  TNF’ün 

serum  düzeyleri  yüksek  olduğu  görülmüştür.  TNF,  tümör  hücrelerinin  lizislerine  neden  olur. 

Kemokinler; iltihabi hücreler için kemotaksis eğilimli moleküller olduklarından ve hatta özel sito- 

kin etkileri nedeniyle bu şekilde adlandırılmıştır. İlk tanımlanan kemokin, interlökin-8 (IL-8) dir 

ve özellikle nötrofilleri aktive eder. IL-1 ve TNF’e yanıt olarak aktif makrofajlar, endotel hücreleri 

ve fibroblastlar tarafından salgılanır. 

 

     İltihabın indüke ettiği doku hasarı:    İltihabi  yanıtta limitli bir doku hasarı, hemen daima eşlik 

eder. Örneğin, fagositozda lisosomal enzimler yalnızca fagolisosom içine boşalmaz, aynı zamanda 

ekstrasellüler alana da sızarak, doku hasarı ve matriks parçalanmasına neden olur. İltihabi  yanıt, 

pekçok  yönden  kontrol  altına  alınmalar  ve  dengelemelerle  geliştirilir.  Bu  nedenle  lökotrien  gibi 

güçlü  medyatörler,  eşit  güçte  lipoksinlerle  kontrol  altına  alınır.  Lenfositler  (T)  ve  makrofajlar, 

konak hücreleri ve bağ dokusunu haraplayabilir. Zedelenmenin mekanizması, iltihap hücrelerince 

lizozomal enzimlerin salınması ve oksijenden türeyen serbest radikal ürünleri içerir. Serbest radi-

kaller (oksidanlar), antioksidan mekanizmalarla temizlenir. 

     Kemiği  tutan  lezyonlarda  IL-1  ve  TNF  gibi,  medyatörlerce  aktiflenen  osteoklastlar  kemik  re-

zorbsiyonu oluşmasından sorumlu olur. Fibroblastların aktivasyonu fibrozisle sonuçlanabilir veya 

bir enzim olan metalloproteinas salgılayan fibroblastlar, bağ dokusu hasarlarına neden olur. 

 

---