Yönetim kurulu başkan

13

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

İmmüno-Onkoloji Kursu

kenli antijenik peptidleri alır işler ve MHC molekülleri ile lenfoid or-

ganlardaki naiv T lenfositlerine sunar. DC  innate ve adaptif immünite 

arasındaki  köprü  işlevi  görür(9).  DC’in  fonksiyonunu  aktifleştirmek 

ve ardından kansere karşı innate ve adaptif immüniteyi aktifleştirmek 

için üç interaktif sinyal gerekir;MHC-peptid kompleksleri yüklü DC’nin 

T hücrelerine bunları sunması, co-sitümülan CD40,80 ve 56 gibi mo-

leküllerin upregüle olması ve TH1/Tc1 immün cevabını polarize etme 

yeteneğindeki sitokinlerin üretimi(10).

TÜMÖR HÜcRE AŞILARI:

I.OTOLOG TÜMÖR HÜcRE AŞILARI

İlk test edilen otolog  kanser aşıları hasta kaynaklı tümör hücreleri 

kullanılarak  hazırlandı.Bu  tümör  hücreleri  radyasyona  tabii 

tutulup  BCG  gibi  immün  stimülan  adjuvanlarla  birlikte    tümörlü 

hücrenin  izole  edildiği  bireye  uygulanıyordu.Akciğer,kolorektal 

kanser,melanoma,renal cell kanser ve prostat kanserde denendi. Tü-

mör ile ilişkili tüm antijenleri temsil etmesi başlıca avantajı idi.Ancak 

yeterli tümör örneği istemesi bu teknolojiyi belli tümör tipleri veya 

evrelerinde sınırlı kıldı(9).Daha yüksek immün stimülan karakter ka-

zanması için çeşitli yöntemler denendi. Son iki dekatta  çeşitli prek-

linik ve klinik çalışmalarda GM-CSF-transduced  otolog tümör hücre 

aşıları(GVAX) kullanıldı(9). OncoVAX,radyasyona tabi tutulmuş tümör 

hücresi ile adjuvan olarak BCG kullanıldığı bir otolog tümör aşısıdır 

.Opere edilmiş kolorektal kanserli evre II-III hastalarda uygulanmış, 

özellikle evre II hastalarda dikkat çekici fayda gözlenmiş: nüks riskin-

de %60, ölüm riskinde %54 azalma (p=0.007)(11). 

II.ALLOjENİK TÜMÖR HÜcRESI AŞILARI

Bütün tümör hücresinden hazırlanan aşılardır, tipik olarak 2 veya 3 

insan hücre serisinden oluşur. Tümör antijenleri için sınırsız kaynak 

sağlamak, standardize ve geniş ölçekli aşı üretimi, klinik sonuçların 

güvenilir analizi, immünstimülan moleküllerin ekspresyonunun kolay 

manipüle  edilmesi  ve  maliyet-etkinlik  açısından  avantaj  sağlayabi-

lir(9). Canvaxin

TM

 ,üç melanoma hücre serisi ve adjuvan olarak BCG 

kullanılan bir aşı olup erken çalışmlar ümit verse de faz  III çokuluslu 

çalışmada etkinliği gösterilemediğinden bu çalışmalara son verildi(9 

).Allojenik GVAX prostat kanserinde faz II veriler umut verici olsa da 

faz III çalışmasında başarılı olamadı ve sonlandırıldı(12 ). Bir alloje-

nik  tümör  aşısı(belaganpumatucel-L,  Lucanix™)  TGF-β2  antisen-

se  oligonükleotid  ile  transfekte  edilmiş  4  KHDAK  hücre  serisi    Faz 

III(STOP trial) çalışmasında evre III/IV KHDAK de ilk sıra platin bazlı 

tedavi ile stabil hastalık elde edilmiş hastalarda idame tedavisi ola-

rak  plasebo  ile  karşılaştırılmıştır:  Medyan  sağkalım  açısından  her 

iki grup arasında fark yoktur (20.3 vs 17 ay,p=0.594) ancak adeno-

karsinoma dışı histolojilerde medyan 19.9 vs 12.3 ay ile anlamlı fark 

gösterilmiştir(p=0.036)(13).

III.Dc AŞILARI

DC,  doğrudan  ve  dolaylı  olarak  iki  şekilde  hedef  olarak  kullanılabi-

lir:  in vivo/in situ  TAA’ler ve immün adjuvanlar birlikte verilmesi ile 

veya ex vivo olarak izole edilmiş DC prekürsörlerinin ki genelde bu 

monositlerin periferik kandan alınıp invitro olarak manipüle edilmesi 

(Tümör  kökenli  peptidler,  tüm  tümör  hücresi,  DNA/RNA/virüs  veya 

tümör hücresi ve DC füzyonu ile oluşan antijenlerin yüklenme ve DC 

maturasyonunu indüklenmesi) ve sonra bu tam donanımlı DC’rin aynı 

hastaya geri verilmesi şeklinde olur(1). Son 20 yıl içinde DC aşıları ile 

prostat kanseri, RCC, melanoma , ve gliyomada klinik çalışmalar ya-

pılmıştır. ancak bu otolog aşılama hastadan lökoforez ile periferik kan-

dan mononükleer hücrelerin alınmasını ve hücre kültürü işlemlerini 

gerektirmektedir. Bu durum aşılama sayısını kısıtlamaktadır(1). Sipu-

leucel-T(Provenge™), ABD de 2010 yılında asemptomatik veya mini-

mal semptomatik metastatik kastrasyon dirençli prostat kanserinde 

FDA tarafından onaylandı. Aşı ile PFS faydası gösterilemez iken(3.7 vs 

3.6 ay), genel sağkalımda anlamlı bir fark bulunmuştur(25.8 vs 21.7 

ay,p=0.03)(14).Bu aşı  hastadan alınan periferal mononükleer hücre-

ler, bir prostat antijeni ve prostatik asit fosfataz(PAP) ‘ın oluşturduğu 

bir rekombinant protein ve GMCF ile hazırlanır. GM-CSF, PAP antije-

ninin APC’yi hedef almasını kolaylaştırır. Bu işlem 3 kür olarak tek-

rarlanır.Hastaya verilen tedavi T hücrelerini de içeren makromolekül 

ve diğer hücrelerin bir karışımı olduğu için aslında bir hücre aşısı ve 

adoptif T cell tedavisidir. Bu aşının tek başına veya hormonoterapi ile 

beraber verilmesinin etkinliğini araştıran faz II ve III çalışmalar devam 

etmektedir(7).

IIV. PROTEİN/PEPTİD TABANLI KANSER AŞILARI

Tedavi hedefi olarak TAA’rın Otolog aşılara göre daha maliyet-etkin 

olacağı düşünülse de tek bir epitop veya birkaç epitop hedeflenece-

ği  için  başarısız  olma  potansiyeli  daha  yüksektir.  Bir  kanser  aşısı-

nın etkin olması için hem antijen spesifik CTL hem de CD4+T helper 

hücrelerinin indüksiyonunun gerekli olduğuna düşünülmektedir.Bazı 

polipeptid aşılar (Stimuvax potansiyel olarak CD4 ve CD8 epitoplarının 

her ikisini de içerir(9). Yeni olarak TAA immünojenitesini artırmak için 

peptid sekanslarını değiştirmek böylece MHC molekülüne veya T cell 

reseptörlerine  bağlanmayı  artırma  denenmektedir(9  ).Çoğu  klinik 

çalışmada  CTA,  diferensiyasyon  ilişkili  antijenler  veya  CEA,  MUC-1 

gibi antijenler hedeflenmiştir. T hücre cevabı indüklenmişse de klinik 

sonuçlar  hayal  kırıklığı  yaratmıştır.  İleri  evre  melanomlu  hastalar-

da bir faz III randomize çalışmada, gp100 peptidi ve adjuvan olarak 

Montanid İSA-51 ve İL-2 beraberliği ile oluşturulan  bir aşının sınırlı 

ama  istatistiksel  anlamlı  bir  PFS  faydası(2.2  vs  1.6  ay,p=0.008)  ol-

duğu,  sağkalıma  faydalı  olma  eğiliminde  olduğu  gösterilmiştir(17.8 

vs 11.1 ay,p=0.06)(15 ).Evre IIIB-C melanomalı hastalarda MAGE-3 ile 

yapılan faz III çalışma (DERMA trial) gen imzasına göre fayda göreceği 

düşünülen bir alt grupta devam ettirilmektedir (16 ).KHDAK’de MUC1 

hedefleyen aşı ile birlikte eş zamanlı kemoradyoterapi için sağkalım 

farkı gösterilmiş(30.8 vs 20.6 ay,p=0.016) ancak ardışık kemoterapi 

alanlarda  sağkalım  farkı  gözlenmemiştir(17).Yine  KHDAK’de  MA-

GE-A3 hedefleyen bir peptid aşı çalışması da birincil sonlanım noktası 

olan DFS uzatma hedefine ulaşamadığı için kapatılmıştır(18 ).Peptid 

bazlı antijen aşılarında immünojeniteyi artırmak için adjuvan olarak 

---