3
Şekil 1.3. Kanser tedavisinde kullanılan ve aday olan ilaçların kimyasal yapıları.
Sisplatin antikanser ilaç olarak kullanımının yaygın olmasına rağmen, sistemik
toksisitesini azaltmayla ilgili çalışmalar hala sürmektedir. Bu nedenle yeni ilaçların
tasarlanmasında 3 ana yaklaşımdan söz edilebilir. i) doğrudan siplatin analogları ya da
modifikasyonları ii) platinden başka metallerin kullanımı iii) metal bileşikleri ile aktif
organik ilaçların bilinen bir kombinasyonu olarak sıralanabilir (9).
Biyolojik sistemin tanıdığı bir heteroaromatik halka sistemi olan imidazol,
çeşitli geçiş metalleri için ligand özelliği taşımaktadır. Düşük toksisite, yüksek stabilite
metaller ile güçlü bağlanma, elektronik ve sterik özellikleri nedeni ile imidazol halkası
medisinal kimyacılar için önem taşımaktadır (10,11).
Yapılan literatür araştırmalarında organizmadaki bazı biyolojik bileşiklerin
yapılarında yer alan imidazol türevlerinin platin tuzları ile oluşturulan metal
komplekslerinin sayısının fazla olmadığı görülmektedir. Ayrıca sisplatinin yapısında yer
alan ayrılan klor ligandlarının değiştirilmesi ile toksisitenin azaldığı ancak çapraz
rezistansın engellenemediği, taşıyıcı amonyak ligandlarının farklı kimyasal gruplar ile
değiştirilmesiyle sitotoksik etkinin olumlu yönde değişebileceği araştırmalarda
öngörülmektedir (12,13).
Yukarıda sıraladığımız nedenler ve sisplatin yapısındaki klor ayrılan ligandıyla
oksalat ligandı değiştirilerek toksik etkilerin azaltılabileceği düşüncesi ve vücudun
tanıdığı bir heterosiklik halka olan imidazol taşıyıcı ligandı içeren Pt(II) kompleksi
tasarlanarak bu tez çalışmasında sentezlenmiştir. Antitümör etkisi sisplatine benzer
olabileceği düşünülen kompleksin yapısı Şekil 1.4’de verilmektedir.
4
N
H
N
O
Pt
O
O
O
N
H
N
Şekil 1.4. Sentezlenmesi planlanan imidazol türevi platin(II) kompleksi
5
2. GENEL BİLGİLER
2.1. İmidazol Halkasının Özellikleri
2.1.1. Yapısı ve Keşfi
Glioksalin, 1,3-diazol, iminazol, miazol, 1,3-diaza-2,4-siklopentadien gibi
isimler ile anılan imidazol, beş üyeli heterosiklik bir halkadır. İmidazol halka sistemi,
ilk kez 1858 yılında Alman bilim adamı Heinrich Debus tarafından (14), glioksal ve
amonyak kullanılarak sentezlenmiş ve glioksalin adı verilmiştir. Ancak literatüre kayıtlı
ilk imidazol bileşiği 1845 yılında Fransız bilim adamı Auguste Laurent tarafından (15)
sentezlenen ve 2,4,5-trifenil-1H-imidazol olarak da bilinen Lofin’dir.
N
N
H
Lofin
İmidazol halka sisteminde numaralandırmaya üzerinde hidrojen atomu
taşıyan, imino azotu veya pirol azotu olarak adlandırılan azot atomuna 1 numara
verilerek başlanır. Numaralandırmaya tersiyer yapıdaki piridin azotu da denilen azot
atomuna 3 numara verilerek devam edilir (16,17).
6
N
N
H
1
2
3
4
5
İmidazol
Piroldeki bir ß-CH yerine bir azometin azotu -N= girmesiyle imidazolün türediği
düşünülebilir. İmidazoldeki halka karbon atomlarının ve H atomunun bağlı olduğu N-1
'in durumu, tamamen, piroldeki C atomlarının ve azotun elektronik özellikleri gibidir.
İmidazoldeki N-3 'ün ise piridin azotu gibidir. Bu azotların p orbitallerindeki birer
elektronun ve N-1'in p orbitalindeki iki elektron, bu orbitallerin halka düzleminin
üstünden ve altından çakışmasıyla, halkanın aromatikliğinden sorumlu olan ve 6
elektronuna karşı olan elektron bulutunu oluştururlar. Piridin azotunda olduğu gibi, bağ
oluşumunda kullanılmayan ve iki elektron taşıyan sp2-hibrit orbitali imidazolde N-3
(azometin azotları)'ün ortaklanmamış elektron çiftini oluşturur. Aromatik rezonansa
katılmayan bu elektron çifti imidazolün bazikliğinden sorumludur.
İmidazol I, II, III, IV ve V ile gösterilen rezonans hibritlerinden oluşmaktadır
(18). Şekil 2.1. ’de imidazol rezonans formları gösterilmiştir.
I II III IV V
Şekil 2.1. İmidazole ait çeşitli rezonans yapılarının gösterimi