14
2.3. Dikarboksilat Ligandı Taşıyan Platin(II) Komplekslerinin Sentez Çalışmaları
Sisplatin dünyada kullanılan en başarılı antikanser ilaçlardan birisi olmasına
rağmen toksik yan etkilerin bulunması, rezistans gelişimi, bazı kanser türlerine karşı
etkili olmaması, sudaki çözünürlüğünün az olması ve damar içi verilme
zorunluluğundan dolayı yeni binlerce platin kompleksi bileşiğin sentezi
gerçekleştirilmiştir (64,65). Sisplatin yapısındaki ayrılan klor ligandı yerine 1,1-
siklobutandikarboksilat ligandının geçirilmesi ile sentez edilen 2. kuşak platin
kompleksi bileşik olan karboplatin ile bu sorunların üstesinden gelmeye çalışılmıştır
(66-68). Klinikte kullanılan oksalat ligandı taşıyan oksaliplatin, sisplatinden daha iyi
suda çözünürlüğe sahiptir ve sisplatine karşı rezistans gösteren kanser türlerinde
etkilidir (69).
1,1-siklobutandikarboksilat ligandı taşıyan karboplatin ve oksalat ligandı
taşıyan oksaliplatin de hücre içerisine alındıktan sonra klor atamlarından daha yavaş
hızla hidroliz başlar ve katyonik reaktif metabolitleri oluşur. Yavaş hızda hidroliz
olmaları bu bileşiklerin sisplatinden daha az toksik özellik göstermelerini sağlar (70).
Karboplatin
Oksaliplatin
15
Sudaki çözünürlüğü yüksek olan, klinik etkinliği artırılmış, sisplatine karşı
rezistans gelişmiş kanser türlerine etkili olan ve etkili olduğu kanser türlerinin sayısı
artırılmış karboksilat ligandı taşıyan 3. kuşak ammine/amine-karboksilat platin (II) ve
platin (IV) komplekslerinin sentezine son yıllarda artan bir ilgi devam etmektedir (71).
1996 yılında yayınlanan bir çalışmada Sen ve ark. (72) Pt(II)(DAPO)Cl
2
(DAPO= trans-3,4-diamino-2,2,6,6-tetra-metilpiperidin-1-oksit) yapısına sahip bileşiğin
sudaki çözeltisine AgNO
3
ilave edilerek 24 saat oda ısısında karıştırılması ile
Pt(II)(DAPO)(NO
3
)
2
bileşiği sentez edilmiştir. Sentez edilen bu bileşikten hareketle
dipotasyumoksalat veya dipotasyummalonat bileşiğinin sudaki çözeltilerinin 2 saat oda
ısısında
karıştırılması
ve
ardından
1
gece
oda
ısısında
bekletilmesi
ile[Pt(II)(DAPO)oksalat] veya [Pt(II)(DAPO)malonat] bileşiklerini sentez ettiklerini
bildirmişlerdir.
2000 yılında Khan ve ark. (73) yayınladıkları bir çalışmada kapalı formülü
[Pt(3-mepip)
2
X] (3-mepip= 3-Metilpiperidin) (X= oksalat, malonat, dimetilmalonat,
tartronat
ve
1,1-siklopropandikarboksilat)
olan
bileşikleri
sentezlediklerini
bildirmişlerdir.
cis-[Pt(3-mepip)
2
(OSO
3
).H
2
O]
bileşiğinin
sudaki
çözeltisine
dikarboksilat ligandlarının reaksiyon ortamında hazırlanan sodyum tuzları ilave edilerek
24 saat oda ısısında karıştırılmış ve elde edilen beyaz çökelekler metanol veya
asetondan kristalize edilerek istenilen bileşik sentezlenmiştir.
2000 yılında yayınlanan bir çalışmada Rochon ve ark. (74) cis-PtA
2
X (A
2
=
amin,
etilamin,
dimetilamin,
N,N-dimetiletilendiamin
ve
N,N,N’,N’tetrametiletillendiamin
ve
X=
oksalat,
malonat,
n-butilmalonat,
benzilmalonat ve 1,1siklobütandikarboksilat) yapısına sahip bileşikleri iki yöntem
kullanarak sentezlemiş ve yapılarını aydınlatmışlardır. Birinci yöntem de cis-PtA
2
I
2
bileşiğinin aseton içerisindeki çözeltisine AgNO
3
ilave edilerek 24 saat oda ısısında
karıştırılarak
cis-PtA
2
(ONO
2
)
2
bileşiği sentezlenmiştir. Elde edilen
cis-PtA
2
(ONO
2
)
2
bileşiğinin sudaki çözeltisine dikarboksilat ligandlarının reaksiyon ortamında hazırlanan
sodyum tuzları ilave edilerek elde edilen karışım 4-5 gün oda ısında karıştırılmış ve
süzüntünün kuruluğa kadar uçurulmasıyla istenilen bileşik sentezlenmiştir. İkinci
16
yöntem de ise
cis-PtA
2
I
2
bileşiğinin sudaki çözeltisine AgSO
4
ilave edilerek 4 saat oda
ısısında karıştırılarak
cis-PtA
2
(OSO
3
)(H
2
O) bileşiği sentezlenmiştir. PtA
2
(OSO
3
)(H
2
O)
sudaki çözeltisine, Ba(OH)
2
ve dikarboksilik asitlerden hareketle reaksiyon ortamında
hazırlanan, dibaryumkarboksilat bileşiği ilave edilerek 20 dakika oda ısısında
karıştırmış ve süzüntünün kuruluğa kadar uçurulmasıyla istenilen bileşik sentezlenmiştir.
2003 yılında Mukhopadhyay ve ark. (75) yayınladıkları bir başka çalışmada
[Pt(mmap)Cl
2
] (mmap= 1-Metil-4-(metilamino)piperidin) bileşiği ve Ag
2
SO
4
’dan
hareketle [Pt(mmap)(OSO
3
)(H
2
O)] bileşiğini sentezlemişlerdir. [Pt(mmap)(OSO
3
)(H
2
O)]
bileşiğinin
uygun
sodyum
tuzundan
hareketle
[Pt(mmap)X)
(X=
1,1-
siklobütandikarboksilikasit, oksalat, malonat, metilmalonat, etilmalonat veya
dietilmalonat) yapısında bileşikleri sentezlendiklerini bildirmişlerdir.
2.4. Sisplatin Türevi Platin Komplekslerinin Etki Mekanizması
Sisplatin ve diğer platin taşıyan ilaçlar DNA’ya bağlanan ilaçlar olarak
sınıflandırılır ve bu ilaçların tümünün terapötik etkinliği DNA’ya bağlanma yeteneğine
bağlıdır. Sisplatinin DNA’ya bağlanması ile transkripsiyon ve replikasyon
mekanizmalarının engellenmesinin sonucu kanser hücresinin yok edildiği görüşü
hakimdir (76).
Rosenberg ve ark. (5) tarafından 1965 yılında yapılan bir çalışmada, elektriksel
alanın yaşayan hücreler üzerindeki etkisini incelemek amacıyla periyodik sistemin
VIIIB grubu geçiş metallerinin, Escherichia coli’ nin hücre gelişimi üzerindeki etkileri
araştırılmış ve platin elektrotta oluşan maddenin yapısının cis-[Pt(NH
3
)
2
Cl
2
] olduğu ve
E. coli’ nin hücre bölünmesini inhibe ettiği saptanmıştır. 1971 yılında ise sisplatinin
klinik denemeleri yapılmış, 1978 yılında ovaryum ve testis kanserlerine karşı etkili bir
kemoterapötik ilaç olarak kullanılmaya başlanmıştır (77,78) .
Testis ve ovaryum kanseri başta olmak üzere ağız boşluğu ve yutak, akciğer,
serviks, lenf bezi, kemik, cilt, mesane, beyin ve böbrek kanserlerinin tedavisinde
kullanılmakta olan sisplatin, özellikle testis kanserinin tedavisinde etoposid ve
bleomisin ile birlikte kullanıldığı zaman %90-95 oranında iyileşme sağlamaktadır. (79)