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Signalwege – Fakultatives Material – 

 

-Fakultativ- 

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Aktivierungszyklus von G-Proteinen durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. (1) Bindung des G-Proteins. (2) Ligandenbindung. (3) Aktivierung des Rezeptors. (4) 

Aktivierung des G-Proteins. (5) Dissoziation des G-Proteins und Signaltransduktion. (6) Inaktivierung des G-Proteins. 

Schritt 1: Bindung des G-Proteins [Bearbeiten] 

Aktivierte Rezeptoren interagieren mit heterotrimeren G-Proteinen, die dadurch selbst aktiviert werden. Der Rezeptor zeigt dabei eine Selektivität für ein 

(beispielsweise β

1

-Adrenozeptor: G

s

) oder für mehrere verschiedene (z. B. β

2

-Adrenozeptor: G

s

 und G

i/o

) G-Proteinsubtypen. Dieser Komplex aus Rezeptor und 

heterotrimeren G-Protein ist dabei ein Bestandteil eines größeren Netzwerks, an dem auch weitere signalweiterleitende Proteine, wie z. B. GIRK-Kanäle, 

Phospholipase C und Proteinkinase C beteiligt sind

[9]

. Mit Hilfe dieses Netzwerks kann eine schnelle, oft nur Millisekunden bis wenige Sekunden dauernde 

Aktivierung der Signaltransduktionskaskade G-Protein-gekoppelter Rezeptoren erklärt werden. Ob der Rezeptor mit dem G-Protein durch Kollisionskopplung 

interagiert, oder ob Rezeptoren auch im inaktiven Zustand mit dem G-Protein assoziiert sind ist Gegenstand aktueller Forschung

[10]

. 

Schritt 2: Ligandenbindung [Bearbeiten] 

 

 

Ligandenbindung an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren 

Abhängig von der Art des Liganden erfolgt die Bindung an den Rezeptor an seine extrazellulären, transmembranären oder intrazellulären Domänen: 

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-Fakultativ- 

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•

 

Der Ligand All-trans-Retinal ist fester transmembranärer Bestandteil des Lichtrezeptors Rhodopsin (Abb. a).  

•

 

Amine (z. B. Acetylcholin, Adrenalin, Histamin und Serotonin), Nucleotide (z. B. ATP), Eikosanoide (z. B. Prostacyclin) und einige Lipide (z. B. 

Ceramide) binden an transmembranäre Bindungsstellen ihrer Rezeptoren (Abb. a).  

•

 

Neuropeptide (z. B. Oxytocin und Vasopressin) besetzen mehrere transmembranäre und extrazelluläre Bindungsstellen ihrer Rezeptoren gleichzeitig 

(Abb. b).  

•

 

Proteinasen (z. B. Thrombin und Trypsin) spalten spezifisch ein kurzes N-terminales Fragment ihrer Rezeptoren, den Protease-aktivierten Rezeptoren, ab. 

Durch die proteolytische Spaltung wird ein intrinsischer Ligand ("tethered ligand") am neu entstehenden Rezeptor-N-Terminus freigelegt, welcher sich in 

einem zweiten Schritt an eine transmembranäre Bindungsstelle anlagert (Abb. c) 

[11]

.  

•

 

Proteohormone (z. B. Glucagon) binden primär an extrazelluläre Domänen des Rezeptors. Nach einer Konformationsänderung des Rezeptors erfolgt eine 

sekundäre Bindung des Peptidhormons an transmembranäre Bindungsstellen (Abb. d).  

•

 

Einige kleine Moleküle (z. B. Glutamat und Calcium) binden ausschließlich an extrazellulären Rezeptordomänen. Durch die Anbindung des Liganden 

ändert sich die Konformation der extrazellulären Domänen, so dass diese mit intrazellulären Domänen in Kontakt kommen (Abb. e).  

Schritt 3: Aktivierung des Rezeptors [Bearbeiten] 

Bindet an einen Rezeptor ein Ligand und wird dieser durch den Liganden aktiviert (Agonist), so führt diese Anlagerung meist zu einer Sprengung der Salzbrücke 

zwischen der 3. und der 7. transmembranären Domäne des G-Protein-gekoppelten Rezeptors. Dieser so aktivierte Rezeptor erhält mehr Flexibilität und ändert seine 

dreidimensionale Struktur. Durch die Änderung der Konformation des Rezeptors kann dieser jetzt als GTP-Austauschfaktor (GTP exchange factor, GEF) für das 

gebundene G-Protein fungieren. 

Viele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren befinden sich bereits in Abwesenheit eines Agonisten in einem Gleichgewicht zwischen inaktivem und aktiviertem Zustand. 

Die Anbindung eines Agonisten verschiebt das Gleichgewicht in Richtung aktiver Zustand, während inverse Agonisten das Gleichgewicht in Richtung inaktiver 

Zustand verschieben. Rezeptoren, die sich auch in Abwesenheit eines Agonisten in einem aktivierten Zustand befinden können nennt man konstitutiv aktiv. Auch 

Mutationen im Rezeptor können eine konstitutive Aktivität bewirken („Constitutive active mutants“, CAM). Derartig mutierte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren 

werden mit bestimmten Erkrankungen (z. B. bestimmte Formen von Retinopathia pigmentosa durch konstitutiv aktives Rhodopsin) in Verbindung gebracht und 

kommen in bestimmten Herpesviren vor. Weiterhin werden in der experimentellen Pharmakologie inzwischen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auch gezielt zu 

CAMs verändert, um diese bei der Suche nach neuen Medikamenten zu verwenden. 

Schritt 4: Aktivierung der G-Proteine [Bearbeiten] 

Heterotrimere G-Proteine können GTP und GDP binden, die GDP-gebundene Form ist inaktiv. Die Aktivierung des Rezeptors sorgt für den Austausch von GDP 

gegen GTP an der α-Untereinheit des G-Proteins. Der G-Protein-Komplex wird durch die Bindung des GTP instabil. Als Folge ändert sich die Konformation des 

heterotrimeren G-Proteins und es kann in die α- und die βγ-Untereinheit dissoziieren. Die aktivierten G-Proteine können nun die exogenen, durch den Liganden 

übertragenen Signale in das Zellinnere weiterleiten (Signaltransduktion). 

Schritt 5: Signaltransduktion [Bearbeiten] 

Die aktivierten Untereinheiten des G-Proteins sind für die weitere Signaltransduktion verantwortlich. Je nach Untereinheit werden weitere zell- oder 

membranständige Proteine aktiviert oder deaktiviert. So modulieren beispielsweise die α-Untereinheiten der G

s/olf

 die Aktivität der Adenylylcyclase, während α-

Untereinheiten der G

q/11

-Proteine die Phospholipase C aktivieren. Diese Enzyme sind dann an der Bildung eines Second Messengers beteiligt. 

Schritt 6: G-Protein-Inaktivierung [Bearbeiten] 

Die intrinsische GTPase-Aktivität der α-Untereinheit des G-Proteins spaltet nach einer Zeit und unter Mithilfe von Proteinen, die die GTPase-Aktivität erhöhen 

(GTPase aktivierendes Protein, GAP), das gebundene GTP in GDP + P

i

. Die α-Untereinheit des G-Proteins kann somit wieder mit der βγ-Untereinheit reassoziieren 

und erneut an einen Rezeptor binden (siehe Schritt 1). Es findet also eine Selbstregulierung statt. 

Alternative Signaltransduktionswege [Bearbeiten] 

Viele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind nicht nur zu einer Aktivierung von G-Proteinen, sondern auch zu einer Bindung und Aktivierung anderer, Zellprozesse 

steuernder Moleküle befähigt. Auf diese Weise können G-Protein-gekoppelte Rezeptoren G-Protein-unabhängig alternative Signaltransduktionswege steuern. 

Beispiele hierfür sind die Frizzled-Rezeptoren, die über den Wnt-Singnalweg β-Catenin aktivieren können, der β

2

-Rezeptor, der G-Protein-unabhängig die Funktion 

des Na

+

/H

+

-Austauschers modulieren kann und der 5-HT

2B

-Rezeptor, dessen eNOS aktivierende Funktion zumindest teilweise ebenfalls G-Protein-unabhängig ist. 

Durch G-Protein-unabhängige Aktivierungen von Arrestin und Homer-Proteinen kann darüber hinaus die Funktion G-Protein-gekoppelter Rezeptoren selbst reguliert 

werden. 

Regulierung der Rezeptorfunktion [Bearbeiten] 

Für die Funktion von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ist deren Lokalisation an der Zelloberfläche Voraussetzung. Zelluläre Prozesse, die zu einer Erhöhung der 

Rezeptorzahl an der Zellmembran und damit der Rezeptorfunktion führen, werden als Up-Regulation bezeichnet. Im Gegensatz dazu stellt die Entfernung 

funktionstüchtiger Rezeptoren von der Zellmembran (Down-Regulation) einen Mechanismus der Beendigung der Rezeptorfunktion dar. 

Up-Regulation [Bearbeiten] 

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