Microsoft Word Signalwege ausführlich doc

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Signalwege – Fakultatives Material – 

 

-Fakultativ- 

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G-Protein-gekoppelter Rezeptor 

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie 

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Der Begriff G-Protein-gekoppelter Rezeptor (kurz GPCR, für englisch G protein-coupled receptor) wird in der Biologie für Rezeptoren in der Zellmembran 

verwendet, die Signale über GTP-bindende Proteine (kurz G-Proteine) in das Zellinnere weiterleiten (Signaltransduktion). Diese stellen die größte und vielseitigste 

Gruppe von Membranrezeptoren dar. In der Neurobiologie wird für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren häufig der Begriff metabotrope Rezeptoren verwendet, um 

sie von einem anderen Rezeptortyp, den ligandengesteuerten Ionenkanälen (Ionotroper Rezeptor), zu unterscheiden. 

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind für die Verarbeitung von Licht-, Geruchs- und einer Vielzahl von Geschmacksreizen verantwortlich. Sie spielen eine 

entscheidende Rolle bei Entzündungsprozessen, der gezielten Zellbewegung (Chemotaxis), dem Transport von Stoffen durch die Zellmembran (Endozytose und 

Exozytose) sowie beim Zellwachstum und bei der Zelldifferenzierung. Sie sind darüber hinaus als Zielstrukturen für die Wirkung von Hormonen, wie Adrenalin oder 

Glucagon, und Neurotransmittern, wie Serotonin und Acetylcholin, verantwortlich. Auch einige Viren nutzen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren als Bindungsstellen 

für den Eintritt in die Zelle (beispielsweise HIV). 

Definition  

Als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren im engeren Sinn werden alle heptahelikalen, das heißt mit 7 Helices in der Zellmembran verankerten Rezeptoren bezeichnet, 

die zur Bindung und Aktivierung von G-Proteinen befähigt sind. Zusätzlich zur Bindung von G-Proteinen sind viele dieser Rezeptoren in der Lage, auch mit anderen 

signalweiterleitenden Proteinen zu interagieren. Als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren werden, wie im Fall vieler sogenannter "Orphan-GPCRs", auch 

Rezeptorproteine bezeichnet, für die eine Kopplung mit G-Proteinen lediglich vermutet wird. Bisweilen wird dieser Begriff auch auf Rezeptoren angewandt, die 

zwar nicht zur Bindung und Aktivierung von G-Proteinen befähigt sind, jedoch auf Grund ihrer phylogenetischen Verwandtschaft mit anderen, der klassischen 

Definition genügenden G-Protein-gekoppelten Rezeptoren dieser Familie zugerechnet werden können. 

Dem gegenüber werden prokaryotische Rhodopsine, die zwar in ihrer Struktur eukaryotischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ähneln, aber nicht zur Bindung von 

G-Proteinen befähigt sind und als Ionenkanäle fungieren, nicht der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zugeordnet. 

Vorkommen 

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren kommen in fast allen Lebewesen vor, nicht nur in Wirbeltieren und Wirbellosen, sondern auch in Protozoen (z. B. Amöben) und in 

Pilzen (beispielsweise in Hefen). Auch im Pflanzenreich konnte das Vorkommen G-Protein-gekoppelter Rezeptoren am Beispiel der Acker-Schmalwand und des 

Reis nachgewiesen werden. Hier wird eine Rolle als Rezeptor für Phytohormone diskutiert. Einige Fotorezeptoren mit einer Struktur, die G-Protein-gekoppelten 

Rezeptoren ähnelt, können sogar in Archaeen gefunden werden (Bacteriorhodopsine). Diese Rezeptoren haben jedoch keine Verwandtschaft zu Fotorezeptoren 

höherer Tiere und werden in der Regel nicht der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zugerechnet. 

Beim Menschen konnten bisher etwa 800 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren identifiziert werden. Diese werden durch etwa 3 % des menschlichen Genoms kodiert. 

Mehr als die Hälfte der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren des Menschen werden den Geruchsrezeptoren (olfaktorischen Rezeptoren) zugeordnet. Bei über 140 der 

ca. 800 G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ist der endogene Ligand nicht bekannt und sie werden deshalb als Orphan-GPCRs bezeichnet.

[1]

 

Struktur  

 

 

Schematische Darstellung der Struktur eines GPCR. 

Auf Grund ihrer Struktur gehören G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der 

Superfamilie der heptahelikalen Transmembranproteine (gebräuchliche 

Synonyme: Sieben-Transmembrandomänen-Rezeptoren, 7-TM-Rezeptoren 

und heptahelikale Rezeptoren) an. Sie bestehen aus Untereinheiten mit 

sieben (griechisch „hepta“) die Zellmembran durchspannenden 

(transmembranären) Helixstrukturen, die durch drei intrazelluläre und drei 

extrazelluläre Schleifen miteinander verbunden sind. G-Protein-gekoppelte 

Rezeptoren besitzen eine extrazelluläre oder transmembranäre 

Bindungsdomäne für einen Liganden. Das G-Protein bindet an der 

zellinneren (intrazellulären) Seite des Rezeptors. 

Lange Zeit war nur die Struktur von GPCRs bei Bakterien bekannt. Die 

dreidimensionale Strukturaufklärung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors 

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bei Vertebraten, des bovinen Rhodopsins, gelang im Jahr 2000 mit Hilfe der 

Röntgenstrukturanalyse 

[2]

. Die Kristallisierung und Strukturaufklärung 

anderer G-Protein-gekoppelter Rezeptoren ist hingegen wegen ihrer 

physikochemischen Eigenschaften und aufgrund der geringen 

Rezeptordichte in der Membran erschwert. Daher konnte erst im Jahr 2007 

die Kristallstruktur eines ligandenaktivierten G-Protein-gekoppelten 

Rezeptors (menschlicher β

2

-Adrenozeptor) aufgeklärt werden 

[3]

. Inzwischen 

gilt die dreidimensionale Struktur zahlreicher G-Protein-gekoppelter 

Rezeptoren, darunter die des β

1

-Adrenozeptors

[4]

, des A

2A

-

Adenosinrezeptors

[5]

, des D

3

-Dopaminrezeptors

[6]

 und des 

Chemokinrezeptors CXCR4

[7]

, als aufgeklärt. Zudem ist noch mit dem 

Rhodopsin des japanischen Fliegenden Kalmars die Struktur eines G-

Protein-gekoppelten Rezeptors bei Invertebraten bekannt.

[8]

 

Transmembrandomänen 

Die sieben membrandurchspannenden helikalen Domänen G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, die bei Sicht auf den Rezeptor von der extrazellulären Seite aus 

entgegen dem Uhrzeigersinn angeordnet sind, sind für die Verankerung des Rezeptors in der Zellmembran verantwortlich. Insbesondere die Transmembrandomänen 

III–VI beherbergen Bindungsstellen für einen Liganden. Den Transmembrandomänen I, II und IV kommt möglicherweise eine Rolle bei der Di- und 

Oligomerisierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zu. 

Im Gegensatz zu den extrazellulären und intrazellulären Domänen sind die Transmembrandomänen innerhalb der Familie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren stark 

konserviert. Einige Aminosäuresequenzen (Motive) innerhalb der Transmembrandomänen sind für viele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren charakteristisch. 

Beispielsweise können das E/DRY-Motiv der Transmembrandomäne III und das NPxxY-Motiv der Transmembrandomäne VII in fast allen Rhodopsin-ähnlichen 

Rezeptoren gefunden werden. Ihnen wird eine wichtige Rolle bei der Rezeptoraktivierung zugeschrieben. 

Extrazelluläre Domänen 

Einige G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, wie z. B. die metabotropen Glutamatrezeptoren, besitzen in ihrer extrazellulären N-terminalen Domäne ihre primäre 

Ligandenbindungsstelle. Diese Rezeptoren sind durch lange N-terminale Aminosäuresequenzen gekennzeichnet (bis 2800 Aminosäuren), während Rezeptoren mit 

intrazellulären Ligandenbindungsdomänen meist nur kurze Reste aufweisen (meist unter 30 Aminosäuren). Der N-Terminus und die extrazellulären Domänen des 

Rezeptors sind häufig glykosyliert. In der zweiten extrazellulären Schleife (EL 2) und am Anfang der dritten transmembranären Domäne des Rezeptors befinden sich 

zwei konservierte, zur Disulfidbrückenbildung befähigte Cysteine, welche die Struktur des Rezeptors stabilisieren, indem sie die Transmembrandomänen III bis V 

aneinander binden. 

Intrazelluläre Domänen  

Die intrazelluläre Seite des Rezeptors ist mit Bindungsstellen für G-Proteine und andere Signalmoleküle ausgestattet. An der Bindung von G-Proteinen sind 

insbesondere die transmembrandomänennahen Aminosäuren der zweiten (IL2) und dritten intrazellulären Schleife (IL 3) sowie der sich an die 7. transmembranäre 

Domäne anschließende C-terminale Rest, beteiligt. Der intrazelluläre C-terminale Anteil ist in der Regel sehr kurz (meist unter 50 Aminosäuren). Einigen G-Protein-

gekoppelten Rezeptoren, wie beispielsweise dem Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptor, fehlt dieser Teil. Direkt an das intrazelluläre Ende der 7. 

transmembranären Domäne kann sich auch noch eine mit einem konservierten Cystein beginnende achte Helix (Hx 8) anschießen, die parallel zur Zellmembran 

verläuft. 

Funktion  

Die Hauptfunktion der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren besteht in der Weiterleitung von Signalen in das Zellinnere. Diese Signalweiterleitung 

(Signaltransduktion) geschieht insbesondere über die Aktivierung von G-Proteinen. Einige G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind auch zu einer G-Protein-

unabhängigen Signaltransduktion, beispielsweise über Arrestine, befähigt. 

Aktivierung von G-Proteinen  

Nahezu alle G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sind zu einer direkten Aktivierung eines aus drei Untereinheiten (α, β und γ) bestehenden (heterotrimeren) G-Proteins 

befähigt. Die Aktivierung eines G-Proteins ist ein mehrstufiger Prozess, der die Bindung eines Liganden an den Rezeptor, die Konformationsänderung des Rezeptors 

sowie die Bindung und Aktivierung eines G-Proteins einschließt und dabei den Gesetzen der Thermodynamik unterliegt. 

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