23
De totala sjukvårdskostnaderna var lägre bland valproatpatienter än för
litiumpatienter, dock var skillnaden inte statistiskt signifikant. De totala årliga
medicinska kostnaderna var 28,911 dollar för valproatpatienterna samt 30,666 dollar
för litiumpatienterna. Dessutom var de totala medicinska kostnaderna 3 gånger lägre
för de patienterna som fortsatte med stämningsstabiliserande terapi
längre än tre
månader än för patienterna som avbröt behandlingen innan tre månaders tid.
4. Studie 4
A 20-Month, Double-Blind, Maintenance Trial of Lithium Versus Divalproex in
Rapid-Cycling Bipolar Disorder. Calabrese et al., 2005
(32).
Studiens syfte var att undersöka om valproat skulle vara mera effektivt än litium som
långtidsbehandling vid hantering av bipolärt sjuka patienter som nyligen fick
remission från rapid cycling. Bipolär sjukdom med snabbpendling förekommer hos
mellan 5-15% av bipolärt sjuka dock är förekomsten betydligt högre bland patienter
med bipolär sjukdom typ II än typ I. Litium rapporteras ha en dålig effekt hos
bipolärt sjuka patienter med rapid cycling därför genomfördes studien där
valproateffekten prövades mot litiumeffekten.
Studien var en randomiserad, dubbelblind, parallell-grupp klinisk studie som utfördes
mellan åren 1995 och 2003. Patienters deltagande i studien kunde sträcka sig upp till
26,5 månaders tid. Studien bestod nämligen av tre faser: två-veckors kontrollfas, den
akuta stabiliserande fasen (upp till sex månader lång) samt en underhållsfas med
monoterapi (upp till 20 månader lång). Patienter kunde avbryta sitt deltagande i
studien i vilken fas som helst samt på grund av flera olika skäl.
Personer som inkluderades i studien var män och kvinnor som var minst 18 år gamla
och som uppfyllde klassificeringskriterierna enligt
DSM-IV. Dessa kriterier var:
diagnosen bipolär sjukdom typ I eller typ II, att de diagnostiserades med rapid
cycling under de senaste tolv månaderna föregående studiestart
samt att de hade lidit
av mani, hypomani eller blandtillstånd under tre månader innan studiestart.
Patienterna skulle vara vid god hälsa i övrigt vilket undersöktes under kontrollfasen.
Från studien uteslöts individer som tidigare kombinationsbehandlats med litium och
valproat samtidigt, fått svåra biverkningar av låga litium- eller valproat-
koncentrationer, gravida eller de som planerade att bli gravida, personer som
behandlades med steroider, alkohol- och substansmissbrukare – om missbruket
hade ägt rum sex månader innan studiestart samt de som var självmordsbenägna
enligt Hamilton Depression Rating Scale (HDRS).
Kontrollfasen inkluderade patienternas medicinska undersökning samt granskning
med hjälp av olika skattningsskalor såsom:
Hamilton Depression Rating Scale
(HDRS), Young Mania Rating Scale (YMRS) och Global Assessment Scale (GAS).
24
När det hos patienten konstaterades fyra affektiva episoder under de senaste tolv
månaderna fick denne inom två veckor gå över till den akuta stabiliserande fasen.
Under den akuta stabiliserande fasen fick patienten behandling med litium + valproat
i adekvata doser
under upp till sex månaders tid. Andra läkemedel sattes stegvis ut
inom 3 månaders tid och avslutades helt minst fyra veckor innan patienten gick över
till underhållsfasen med monoterapi. För att gå över till studiens nästa fas skulle
patienterna uppfylla vissa kriterier under minst fyra veckor i följd. Dessa kriterier
var: 20 poäng eller färre på HDRS-skalan (mer än 20 poäng indikerar depression),
12 poäng eller färre på YMRS-skalan (mer än 12 poäng indikerar mani), mer
än 51 poäng enligt GAS-skalan (bedömer individens funktionsförmåga) samt
litiumkoncentration på minimum 0,8 mmol/L och valproatkoncenteration på minst
50 mg/L. De patienter som inte uppfyllde dessa kriterier fick avbryta sitt deltagande
i studien.
Till underhållsfasen med monoterapi randomiserades 60 patienter till behandlingen
med litium eller valproat. Ratio var 1-1, d.v.s. valproatgruppen innehöll 28 patienter,
litiumgruppen innehöll 32 patienter. Övergång till monoterapi skedde gradvis och
tog i genomsnitt sex veckor. Dosjusteringar skedde beroende på läkemedlens nivå
i blodserum och kunde både titreras upp eller ner om dosberoende biverkningar
uppstod så länge de minimala nivåerna av läkemedlen i blodet var uppnådda.
Patienterna undersöktes varannan vecka under de första tre månaderna och sedan en
gång i månaden. Vissa läkemedel bl.a. mot oro eller sömnlöshet kunde föreskrivas.
Studiens primära utfallsvariabler som mättes var tiden till patienten fick symptom på
en ny affektiv episod eller tiden till patienten fick ett återfall i mani eller depression.
Återfall i mani konstaterades om patienten hade mer än 20 poäng på YMRS-skalan,
återfall i depression bekräftades om patienten hade mer än 20 poäng enligt HDRS-
skalan. Studien mätte också en rad sekundära utfallsvariabler, bl.a. tiden till återfall
i depression, hypomani, mani eller blandtillstånd samt tiden till att patienten avbröt
sitt deltagande i studien på grund av någon annan anledning. Innan studien
påbörjades beräknades det att det behövdes 30 patienter per behandling för att
säkerställa 80 % statistisk styrka med α=0,05.
Av 254 patienter intagna till den akuta stabiliserande fasen randomiserades
60 stycken (24 %) till att delta i den
egentliga studien, d.v.s. underhållsfasen
med monoterapi. Av olika skäl avbröt således 194 patienter (76 %) sitt deltagande
i studien. Den genomsnittliga litiumkoncentrationen var 0,92 mmol/L medan den
genomsnittliga valproatkoncentrationen var 77 mg/L.
Av dessa 60 patienter fick 32 patienter (53 %) symptom på en ny affektiv episod. Det
var 18 patienter (56 %) i litiumgruppen samt 14 patienter (50 %) i valproatgruppen
som fick återfall. Av 18 litiumpatienter insjuknade 11 patienter (34 %) i depression
medan 6 patienter (19 %) fick återfall i mani eller hypomani. Av 14 valproatpatienter
insjuknade 8 patienter (29 %) i depression medan 6 patienter (22 %) fick återfall
i mani eller hypomani. Det var sammanlagt 13 patienter (22 %) som slutförde