2. konuþmacilar

KONUfiMA MET‹NLER‹

26. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal›klar› Kongresi

78

si yard›mc› olmayabilir yada yan›lt›c› olabilir. Tek ta-

rafl› adrenalektomi küratif olabilir

b-Adrenal sintigrafi

I131  iflaretli  yada  Se75  -6-seleno-metil-norkolesterol

adrenallerin  görüntülenmesinde  ve  ASA  ile  IAH’nin

ayr›m›nda  kullan›labilir.  Dexametazon  ön  tedavisi  ve

düzeltilmifl  sintigrafi  ajan›  olan  (_-I131)  iodometil-19-

norkolesterol  (NP-59)  (I131)  19-iodo-norkolesterol  ile

karfl›laflt›r›ld›¤›nda  tan›n›n  daha  güvenilir  olmas›n›

sa¤lam›flt›r.  Önceden  spironolakton  tedavisi  görmüifl

olman›n  testin  etkisini  bozaca¤›  ak›lda  tutulmal›  ve

testten  6  bhafta  önce  ilaç  kullan›m›  durdurumal›d›r.

Dexametzonun  dozu  ACTH’y›  bask›lamak  için  kulla-

n›landan biraz daha fazlad›r. (örn günde 4 kez 1 mg ).

‹yodokolesterol  verilmezden  önce  tiroidin  up  take’ni

önlemek  için  potasyum  iyodid  yad  Lugol  solusyonu

verilmelidir.  Baz›  ASA’l›  hastalar  iki  tarafl›  tutulum

gösteridikleri,  baz›  IAH’li  hastalar›n  ise  tek  asimetrik

tutulum  gösterdikleri  için  ek  bir  ölçüm  yararl›  olma-

maktad›r. Bu nedenle baz› yazarlar adrenal imaj örne-

¤ini erken unilateral yada erken bilateral (<5gün) up-

take’i ölçmenin en iyi tan› endikasyonu oldu¤unu söy-

lemektedirler.  Güvenilirik  iyodokolesterol  sintigrafi-

sinde %72, BT de %75 Adrenal ven örneklemesinde ise

%95 olarak bulunmufltur. Adrenal karsinomlu minera-

lokortikoid  fazlal›¤›nda  iyodokolesterol  uptake’i  hem

primer  tümörde  hemde  metastazlarda  rapor  edilmifl-

tir.

c-Adrenallerin BT’si ve MRG’si

Modern BT ile 3 mm lik komflulukta kesitlerin al›nma-

s› olanakl› oldu¤undan tümörlerin do¤ru olarak tan›n-

mas› olas›l›¤› 7 mm çap›na kadar düflmüfltür. Yap›lan

de¤erlendirmelerde BT ‘nin sensitivitesi % 82 civar›n-

da bulunmufltur. E¤er primer aldosteronizmli hastada

fokal kitle saptan›rsa ipislkateral adrenalektomi öneri-

lirken kitle bulunamzasa adrenal ven örneklemesi öne-

rilmektedir.  MRG’nin  sensitivitesi  %100,  spesifitesi

%64 ve tam güvenilirli¤i % 84 olarak kabul edilmekte-

dir.

TEDAV‹

Tedavi  aldosteronizmin  nedenine,  hastan›n  medikal

durumuna  ve  istenmeyen  ilaç  etkileri  gibi  çeflitli  fak-

törlere ba¤l›d›r. Genelde ASA’l› hastalarda cerrahi te-

davi önerilirken primer adrenal hiperplaziler hariç hi-

perplazili hastalarda cerrahi tedavi konrendikedir. Al-

dosteronoma  için  seçkin  tedavi  tümörün  cerrahi  yol-

dan uzaklaflt›r›lmas›d›r. Bu giriflim genellikle hipertan-

siyonu ve hipokalemiyi düzeltir. Cerrahi giriflimden 3-

5 hafta önce spironolakton tedavisi postoperatif hipo-

aldosteronizmi  minimize  etmek  ve  vücut  potasyum

deoplar›n› düzeltmek için yararl›d›r Bir adenomun pe-

operatif olarak tan›s› kesinleflince unilateral extraperi-

toneal yaklafl›m tercih edilir. E¤er cerrahi giriflim s›ra-

s›nda adenom tan›s›na ra¤men biletarel hiperplazi gö-

rülürse unilateral adenektomi endikedir. Aldosterono-

malar›  rezeke  etmek  için  günümüzde  laparoskopik

adenektomi  daha  az  komplikasyon  oran›  ve  daha  az

hastanede kalma süresi nedeniyle yayg›n olarak kulla-

n›lmaktad›r. ‹dioatik hiperaldosteronizm tedavide ge-

rekli  olan  di¤er  antihipertansiflere  ek  olarak  spirono-

lakton, triamteren yada amilorid gibi ilaçlarla medikal

olarak tedavi edilmelidir. Kalsiyum kanal blokerleri ve

ACE inhibitörleri kan bas›nc›n› kontrolde yararl›d›rlar.

Aldosteron anatgonistleri, afl›r› aldosteronun kardiyo-

vasküler sistem üzerine olan istenmeyen etkileri düflü-

nüldükçe, gittikçe daha çok kullan›lmaktad›r. Afl›r› al-

dosteron  miyokardiyal  extersellüler  kollajen  ve  di¤er

matrix depozisyonlar› ile iliflkili bulunmufltur. Dolay›-

s›yla bu durum miyokardiyal fibrosis ve sol ventrikül

hipertrofisi ile iliflkili kabul edilmektedir.

PR‹MER H‹PERALDOSTERON‹ZM‹N NAD‹R

FORMLARI

1-GLUKOKORT‹O‹D ‹LE DÜZELEN

H‹PERLADOSTERON‹ZM

Familial hiperaldosteronizm Tip-1 (glukokortikoid ile

düzeltilebilen  hiperaldosteronizm)  otozomal  domi-

nant özellikte kal›t›m gösteren ve potansiyel olarak kü-

rabl  bir  hipertansiyon  formudur.  Altta  yatan  genetik

defekt  bir  hibrid/kimerik  gendir.  Bu  gen  aldsoteron

sentetaz enzimini kodlayan bölge ile 11 beta-hidroksi-

laz  gen  düzenleyici  elemanlar›n  birbiriyle  kar›flmas›

sonucu  oluflmaktad›r.  Glukokortikoid  ile  düzeltilebi-

len  hipealdosteronizmli  kiflilerde  di¤er  adrenal  korti-

kosteroidlerin yan›nda aldosteron sal›n›m› da anormal

steroidojenik varl›¤›ndan dolay› tam olarak kortikotro-

pin  ile  düzenlenmektedir.  Glukokortikoid  ile  düzelti-

lebilen hiperaldosteronizmli kiflilerde serum potasyu-

mu  düflük  olabilir  fakat  s›kl›kla  normaldir.  Bu  send-

romlu  ve  hipertansiyonlu  hastalar›n  ço¤u  normal  po-

tasyum  düzyelerine  sahip  olduklar›  için  bu  bozuklu-

¤un prevalans› muhtemelen varsay›landan daha yük-

sektir.

Il›ml›  dozlardaki  glukokortikoidler  (0.5  –  2  mg  dexa-

metazon /gün) genellikle biyokimyasal anomalileri ve

hipertansiyonu  normale  döndürmektedir.  Kimerik

gen aldosteron sentezinin 11 beta-hidroksilaz geninin

kontrolü alt›na ald›¤› için aldosteron sentezi kortikot-

ropin ile kontrol edilir ve genel feed-back mekanizma

ile  bask›lanamaz.  Zona  fasikülatada  yap›lan  18-OH

–kortizol  ve  18-oxokortizol  gibi  di¤er  18-hidroksilas-

yon steroid ürünleri de afl›r› bir flekilde yap›lmaktad›r.

Buna uygun bir flekilde bu sendromda dexametazona

temel  yan›t  kortrikotropinin  bask›lanmas›na  ba¤l›d›r.

Bu hastalarda karektersitik olarak erken yaflta belirgin

hipertansiyon  geliflmektedir.  Yine  bu  hastalar  inme-

den dolay› yüksek mortaliteye sahiptirler. Glukokorti-

koid  tedavisi  ile  kan  bas›nc›  ve  aldosteron  ölçümleri

---

KONUfiMA MET‹NLER‹

79

26. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal›klar› Kongresi

normale gelen hastalarda hibrid kortikosteridlerin (18-

oxokortrizol ve 18 hidroksikortizol) ölçümü ile aile ta-

ramas› gerçeklefltirilmeli yada kabul edilen merkezler-

den birinde kimerik-gen analizi yap›lmal›d›r. Tan› ko-

nulu konulmaz bu genetik bozulu¤u bulunan hastalar

için genetik dan›flma önerilmektedir.

2-ALDOSTERON ÜRETEN ADRENOKORT‹KAL

KARS‹NOM

Aldosteron üreten malign adrenokortikal tümörler hi-

perkortizolizmin  yoklu¤unda  son  derec  nadirdirler.

Primer  aldosteronizm  olgular›n›n  %3ten  az›ndan  so-

rumludurlar. Genelde biyokimyasal ve hormonal bul-

gular  ve  dinamik  testlere  oluflan  yan›tlaradenomda

oluflanlara benzerdirler. Ancak anormalitelerin büyük-

lü¤ü daha fazla olmaktad›r. Hiperkortizolizme ek ola-

rak  hipreandrojenizm  yada  yada  hiperöstrojenizm

hastal›¤›n ilerlemesiyle oluflabilmektedir.

3-ANJ‹OTENS‹N –II’YE YANITLI ALDOSTERON

ÜRETEN ADENOMA

ASA’nn  yeni  tan›na  bir  alt  tipidir.  Olgular›n  %40’›na

kadar  ulaflabilri.  Bu  hasatl›¤›n  klinik  önemi  biyokim-

yasal olarak idiopatik hiperaldsoteronizmle kar›flmas›-

d›r (örne¤in ayakta plazma aldosteronunun artmas› gi-

bi). Bu kar›flma cerrahi olarak rezeke edilmesi gereken

adenoman›n tan›s›n›n yetersizli¤ine yol açmaktad›r.

4-PR‹MER ADRENAL H‹PERPLAZ‹

Primer  adrenal  hiperplaiznin  ‹diopatik  sürrenal  hi-

perplaizden  ayr›lams›  çok  önemlidir.  Primer  adrenal

hiperplaizde  (PAH)  hiperplaiz  bilateral  yada  unilate-

ral  olabilir.  Adenoma  için  testeler  endikedir  fakat  BT

bilaterla  yada  unilateral  hiperplaizyi  gösterir.  Bazal

pazma aldosteron düzeyleri IAHli hastalar›n ço¤unda-

kinden  daha  yüksektir  ve  tuz  infüzyonuyla  oluflan

azalma  yetersizdir.  18-OH-F  ve  18-oxo-  kortizol  dü-

zeyleri IAH’den yüksketir fakat tümörlü hastalar›n ço-

¤undan  daha  düflüktür.  Spironolakton  tedavisi

IAH’nin  aksine  yaln›zca  potasum  düzeylerinin  nor-

malleflmesinde  de¤il  kan  bas›nc›n›n  düflmesinde  de

s›kl›kla etkilidir. Yine IAH’nin aksine tk tarafl›, subto-

tal yada bilateal adrenalektomi küratif olabilir.

ALDOSTERON DIfiI M‹NERALOKORT‹KO‹DLER

17-alfa D‹DROKS‹LAZ YETERS‹ZL‹⁄‹

Mineralokortikoid  hipertansiyonuna  neden  olan

otozomal  resesif  bir  hastal›kt›r.  ‹lk  kez  Biglieri  ve  ar-

kadafllar›  taraf›ndan  1966  da  tan›mlanm›flt›r.  Bozul-

mufl kortizol biyosentezi ACTH art›fl›yla sonuçlan›r ve

OC  ve  kortikosteron  (Compund  B)’nin  fazla  üretil-

mesine yol açar. Klasik formunda aldsoteron sal›n›m›

bask›lanmakla birlikte yeni varyantlar›nda aldosteron

saln›m› yükesk bulunabilir.

17-hidroksilaz  ve  17,20  desmolaz  aktivitesinin  yoklu-

¤u  sex  steroidlerinin  oluflumunu  yetersiz  hale  getire-

rek sekondre sex karekterleirnin yoklu¤una (kad›nlar-

da  primer  amenore,  erkelerde  pödohermafroditizm)

yol açar. Kad›nlarda hipertansiyon, hipokalemi ve pri-

mer amenore tan› için çok düflündürücüdür. Erkelrde

sex steroidlerinin yoklu¤u çok küçük testislerle birlik-

te hipospadiasa yol açar. Plazma steroid profili karek-

tersitiktir.Yüksek DOC, 18-OH-DOC, kortikosteron(B)

ve  18-OH-B  düzeyleriyle  düflük  17-alfa-hidroksipro-

gesteron,  11-de4oksikortizol,  kortizol  ve  aldosteron

düzeyleri saptan›r. ‹drarda 19-nor-DOC düzeyleri be-

lirgin olarak yüksketir ve bu steroid mineralokortikoid

olarak patojenik bir rol oynar.Hiperansiyon, hipokale-

mi, düflük PRA ve düflük lazma aldosteronunun kom-

binasyonu konjenital yada edinsel 11 beta hidroksilaz

yeterszili¤i, exojen mineralokortikoid uygulanmas›, 11

beta-hidroksilaz yetersizli¤i ve izole DOC yada korti-

kosteron 

fazlal›¤›ndan 

ayr›lmal›d›r. 

Tedavide

ACTH’y›  dolay›s›yla  DOC  ve  kortikosteronu  bask›la-

yacak dozda glukokortikoid kullan›l›r. Bu amaçla de-

xametazon  0.25-  1.5  mg/gün  dozunda  kullan›l›r.  Bu

dozaj s›kl›kla bölünür ve dozun fazla k›sm› yatmazdan

önce verilir (örn. 0.5 mg yatarken, 0.25 mg sabahleyin

verilir).BU teavi ike DOC hemen bask›land›¤› halde re-

nin-anjiyotensin-aldosteron  sistemi  aylar  hatta  y›llar

sonra normale döner. Dolay›s›yla glukokortikoid teda-

vi  mineralokortikoid  yetersizli¤ine  yol  açt›¤›nda  akut

olarak  tedavi  edilmelidir.  Genellikle  sex  hormon  rep-

lasman  tedavisi  de  gerekmektedir.  Ancak  kad›nlarda

hormon  replsman›  tart›flmal›d›r.  Virilizasyon  belirtisi

olmayan erkeklerde bilateral orfliektomi, cerragi vajina

oluflturma  ve  östrojen  replasman  tedavisi  seçilmekte-

dir. Hipertansiyon genellikle glukokortikoid tedavisi-

ne  yan›t  vermekle  birlikte  yafll›  ot›rmufl  hipertasnsi-

yonlu hastalarda kalsiyum kanal blokeri (nifedipin) gi-

bi antihipertansiflerle uygun bir flekilde tedavi edilme-

lidirler.

11 BETA-H‹DROKS‹LAZ YETERS‹ZL‹⁄‹

17-alfa  hidroksilaz  yetersizliind  oldu¤u  gibi  11  beta

hidroksilaz yetersizli¤i de mineralokortikoid hipertan-

siyonu nadir bir nedenidir. Bu yetersizlik DOC’un kor-

tikosteron  (B)’a  normal  dönüflümünün  ve  11-deok-

sikortizl’ün  kortizol’a  dönüflümünde  yetersizli¤e  yol

açar.  Bu  ikisnden  sonucusu  ACTH’n›n  negatif  feed-

back  kontrolünü  aktive  ederek  DOC’un  ve  adrenal

androjenlerin art›fl›n› uyar›r. 21 alfa hidroksialz yeter-

sizli¤inin  aksine  11-  beta  hidroksilaz  yetersizli¤i  tüm

olgular›n  sadece  %8-16’s›n›  oluflturur.  Bu  durumun

klinik  belirtileri  hiperandrojenizmle  birlikte  olan

mineralokortikoid  fazlal›¤›d›r.  17-alfa  hidroksilaz

yetersizli¤inin aksine tan›dan erken yaflta flüphelenilir.

Çünkü diflilerde virlizasyon ve klittoromegali yada er-

keklerde  psödo  prekoks  puberte  görülür.  Ayr›mda

PRA çok yararl›d›r. 11-beta hidroksilaz yetersizli¤inde

---

KONUfiMA MET‹NLER‹

26. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal›klar› Kongresi

80

olarak ACE inhibitörü ve loop diüretik ile kan bas›nc›

y›llarca normalde tutulabilir. AME’li pek çok hastada

aldosteron reseptör antagonisti olan spironolakton ile

etkili  bir  fleklide  kan  bas›nc›  kontrolü  sa¤lan›r.  Alter-

natif  bir  yaklafl›m  amilorid  ve  triamtern  gibi  renal

tubüler  iyon  transportu  inhibitörlerinin  kullan›l-

mas›d›r.  Liddle  sendromundan  farkl›  olarak  bunalr›n

hiçbirisi AME’de etkin bulunmam›flt›r.

GLUKOKORT‹KO‹D REZ‹STANSI

Glukokortikoide  rezistans›  olan  kiflilerin  ço¤u  hiper-

tansiftir vr ço¤unlukla androjen yada mineralkortikoid

fazlal›¤›  yada  her  ikisini  birden  bulundururlar.  Bu

hastl›¤›n ana bulgusu Cushing sendromunun herhan-

gi  bir  belirtisi  olmadan  artm›fl  kortizol  sentezi  ve

düflük  doz  dexametazonla  kortizol  sal›n›m›n›n  bas-

k›lanmas›nda yetersizliktir. Total ve serbest kortizolün

her  ikisi  de  artt›¤›  gibi  idrardaki  serbest  kortizolda

yüksektir. ACTH düzeyleri artar ve sonuçta androjen,

kortikosteron ve DOC sal›n›m› artar. Glukokoortikoid

reseptör (GR) steroid binding domian (Val641 mutant)

deki  bir  nokta  mutasyonu  sonucu  oluflmaktad›r.  Bu

mutant reseptörün affinitesi wild tipe göre 3 kata daha

azd›r. Nadir bir reseptör olarak kabul edilmekle birlik-

te  420  hastal›k  retrospektif  bir  çal›flmada  7  hastada

(%1.7)  oran›nda  bulunmufltur.  Glukokortikoid  yan›t›

için  h›zl›  bir  test  skin-blanching  asay’dir.  Glukokor-

tikoid rezistans› yüksek doz dexametazonla do¤rulan-

mal›d›r.  Tedavide  3  mg/gün  dexametazon  kullan›l-

mas›  genellikle  yeterli  olmaktad›r.  Bu  tedavi  ile  and-

rojen düzeyleri de azalmaktad›r.

PSÖDOALDOSTERON‹ZM (L‹DLLE SENDROMU)

1963’te Liddle taraf›ndan tan›mlanm›flt›r. Klinik ve bi-

yokimyasal özellikleri 11-beta HSD yetersizli¤ine ben-

zemekle birlikte 11-beta HSD yetersizli¤inde bulunan

üriner  THF+allo-THF/THE  oran›n›n  anormalli¤i  ve

triamterene  yan›tl›  olmas›  ile  Liddle  sendromundan

kolayca  ayr›lr.Amilorid  sensitif  epitelyal  sodyum  ka-

nal› (ENaC) alfa, beta ve gama adl› 3 subüniteden olu-

flur. Liddle sendromunda beta yada gama subünitesin-

deki  C-terminal  bölgesinin  trunkasyonlar›  yada  mis-

sense  mutasyonlar›  sonucu  EnaC’›n  aktivitesi  güçlen-

mektedir.Böylece  membranda  sodyum  kanallar›n›n

say›s›na art›fl ortaya ç›kmaktad›r.

PRA bask›lanm›flken, 21 alfa hidroksilaz yetersizli¤in-

de PRA uyar›lm›flt›r. Plazma DOC düzeyleri normalin

150  kat  üzeindedir.  Tedavide  uygun  doz  glukokor-

tikoid  uygulan›r.  Hastal›¤›n  moleküler  temeli  11  beta

hidroksilaz  ve  aldosteron  sentetaz›n  identifikasyonu

ile a盤a kavuflmufltur.

GÖRÜNÜRDE M‹NERALOKORT‹KO‹D

FAZLALI⁄I

Insan  mineralokortikoid  reseptörü  klonland›¤›  ve  in

vitro expresse edildi¤i zaman kortizol ve aldosteronun

eflit ba¤lanma affinitesine sahip olduklar› görüldü. Bu-

nunla  birlikte  renal  tubuler  hücrelerdeki  11-beta  hid-

roksisteroid  dehidrojenaz  (11-beta  OHSD)  enziminin

normalde büyük miktarlardaki kortizolü inaktif korti-

zona  dönüfltürdü¤ü  ve  böylece  mineraolkortikoid  re-

septörleri  kortizolün  potansiyel  minaralokortikoid  et-

kilerinden  korudu¤u  gösterilmifltir.  Onbir-beta  hid-

roksisteroid  dehidrojenaz  (11-beta  OHSD)  enziminin

iki konjenital ve edinsel yetersizli¤i bulunmakta ve bu

eksiklikler mineralokortikoid afl›r›l›k sendromu ile so-

nuçlanmaktad›r;  potasyum  kayb›,  sodyum  retansiyo-

nu,  ve  bask›lanm›fl  aldosteron  ve  renin  ile  birlikte  hi-

pertansyon ortaya ç›kmaktad›r. Konjenital form Tip 1

AME’yi olufltururken (11 bea OHSD yetersizli¤i) Tip 2

AME  5-beta-redüktaz  adl›  normalde  kortizolü  inaktif

tetrahidrokortizol’a dönüfltüren enzimin bir yetersizli-

¤i  sonucudur.  Böylece  11-beta  OHSD  yetersizli¤inde-

kine  benzer  bir  flekilde  mineralokortikoid  reseptörler

kortizolün  etkilerinden  korunamaz.  Meyan  kökü  tü-

revlerinde  aktif  olarak  bulunan  Glycyrrhetenic  asidin

renal  11-beta  OHSD  enzimini  inhibe  ederek  sodyum

retansiyonu ve hipertansiyon yapt›¤› gösterilmifltir.

Tan›

AME’den  özellikle  hipertansiyon,  hipokalemi,  düflük

PRA ve düflük plazma ladosteronu bulundu¤u zaman

kuflkulanmal›d›r.  Tan›da anahtar üriner kortizol (tet-

rahidrokortizol  (THF)+allo-THF)’un  tetarhidrokorti-

zon  E(THE)  metabolitlerine  oran›n›n  ölçülmesidir.

Normal  kiflilerde  oran  yaklafl›k  1  iken  AME  tip  1’de

7.5’in  üzerindedir  Alternatif  biryöntem  de  11  alfa-H3

–kortizol  verilmesidir.  Normal  kiflilerde  kortizon  ve

H3-H2O’ya  dönüflürken  AME’de  nerdeyse  hiç  dönü-

flüm olmamaktad›r.

Tip 1 AME’li hastalarda üriner serbest kortizol normal

kortizol  düzeylerine  be  plazma  kortizolünün  normal

sirkadyen ritmine ra¤men artm›flt›r. Bunun aksine Tip-

2  varyant›nda  üriner  kortizol  normal  aral›¤›n  alt

s›n›rndad›r.

Tedavi

Dexametazonla tedavi glukokortikoid reseptörlere çok

yüksek affinite gösterdi¤i için kortizol üretimini belir-

gin  olarak  bask›lar.  Yetiflkinlerde  dexametazona  ek

Kaynaklar

1.

Ganguly  A.  Primary  aldosteronism.  NEJM.  Volume  339:1828-

1834, 1998, December 17, Number 25

2.

Willa  A  Hsueh.  In  Endocrinology  of  hypertension.  Endoc-

rinology  and  metabolism.  Eds.  Philip  Felig,  Lawrence  A  Froh-

man.Mc Graw Hill. 2001. sayfa 553-608

3.

Don  R  B,  Schambelan  M.  Endocrine  hypertension.  Basic  and

clinical endocrinology. A Lange Medical Book. 2001, Sayfa 377-

398

4.

Edwards CRW. Pimary Mineralocorticoid excess syndromes. In

Endocrinology.  Eds  DeGroot  L,  Jameson  JL.Vol.  3.  Sayfa  1821-

1844,2001