Computational Molecular Docking Models and Design of Diarylpentanoids for the Androgen Receptor

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Discussion/Future Research 
The binding of the various ligands to the DBD was very inconclusive. Partially due to the 
favorable binding of the negative controls leading towards doubts to the validity of the models.
But also, largely due to the migration of the ligands when given more flexibility. This migration 
implies that there is no binding to the AR and that the ligands are binding solely because the 
software is requiring them to bind. Further experimentation and models will need to be run to 
prove or disprove this understanding. Also, further analysis of chemical characteristics of small 
molecules with increased binding affinity to the DBD is needed to corroborate the results of 
improbable binding.
The LBD had extremely interesting results. The presence of a new binding pocket had never been 
experimentally considered before this research. Fluorescence polarization assays had been run to 
determine if DHT is being displaced in the DHT binding pocket by ca27 but preliminary results 
from these experiments indicate that there is no displacement. If there is indeed another binding 
pocket associated with ca27, this would explain why these experimental results are inconclusive.
The biological implications of this new ca27 binding pocket, especially towards therapeutic 
treatments for prostate cancer, are very large as this could be a gateway to new target treatments 
of cancer with minimal consequences towards the healthy cells. There are 5 residues in this new 
pocket (M745, M749, Q711, R752, and F764) which are also found in the DHT binding pocket.
Q711 and R752 in particular are known to participate in hydrogen bonding with bound ligands.
Further research will need to be conducted into which ligand these residues are bounding with 
when both DHT and ca27 are binding, assuming they are binding in their 2 respective pockets.

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Also, further research will need to be conducted on these amino acids to determine which are most 
probably to have hydrogen bonding or other interactions with the new ca27 binding pocket. It is 
also known that a T877->A877 mutation increases activity of the LBD DHT binding pocket in the 
AR and it would be interesting to further analyze mutations such as these in this new binding 
pocket to determine if a similar scenario could be developed that could further increase the 
effectiveness of therapeutic treatments. These results are then corroborated by 1-Click Docking 
and therefore AutoDock by proxy. The 1-Click docking results are not very conclusive on their 
own however, combined with the analysis of the MolSoft results, there is a strong probability of a 
different pocket in the AR. In reference to the various ligands, ca27 consistently had a strong 
binding affinity to the pocket of interest however, ca58 also had a strong binding affinity in many 
of the trials run. Both of these molecules will need to be further tested as these computational 
models cannot state which will bind better, simply that they both have a strong binding affinity.
Most importantly, testing in biophysical and biochemical 
in vitro
assays are needed to compliment 
and/or corroborate these computational models.
Finally, the AutoLigand results, while interesting, are not conclusive. The output of AutoLigand 
is not a very conceivable ligand and further studies will need to be conducted on AutoLigand in 
an attempt to improve the results and output a conceivable molecule to bind to the LBD of the AR.

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