KONUfiMA MET‹NLER‹
26. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal›klar› Kongresi
78
si yard›mc› olmayabilir yada yan›lt›c› olabilir. Tek ta-
rafl› adrenalektomi küratif olabilir
b-Adrenal sintigrafi
I131 iflaretli yada Se75 -6-seleno-metil-norkolesterol
adrenallerin görüntülenmesinde ve ASA ile IAH’nin
ayr›m›nda kullan›labilir. Dexametazon ön tedavisi ve
düzeltilmifl sintigrafi ajan› olan (_-I131) iodometil-19-
norkolesterol (NP-59) (I131) 19-iodo-norkolesterol ile
karfl›laflt›r›ld›¤›nda tan›n›n daha güvenilir olmas›n›
sa¤lam›flt›r. Önceden spironolakton tedavisi görmüifl
olman›n testin etkisini bozaca¤› ak›lda tutulmal› ve
testten 6 bhafta önce ilaç kullan›m› durdurumal›d›r.
Dexametzonun dozu ACTH’y› bask›lamak için kulla-
n›landan biraz daha fazlad›r. (örn günde 4 kez 1 mg ).
‹yodokolesterol verilmezden önce tiroidin up take’ni
önlemek için potasyum iyodid yad Lugol solusyonu
verilmelidir. Baz› ASA’l› hastalar iki tarafl› tutulum
gösteridikleri, baz› IAH’li hastalar›n ise tek asimetrik
tutulum gösterdikleri için ek bir ölçüm yararl› olma-
maktad›r. Bu nedenle baz› yazarlar adrenal imaj örne-
¤ini erken unilateral yada erken bilateral (<5gün) up-
take’i ölçmenin en iyi tan› endikasyonu oldu¤unu söy-
lemektedirler. Güvenilirik iyodokolesterol sintigrafi-
sinde %72, BT de %75 Adrenal ven örneklemesinde ise
%95 olarak bulunmufltur. Adrenal karsinomlu minera-
lokortikoid fazlal›¤›nda iyodokolesterol uptake’i hem
primer tümörde hemde metastazlarda rapor edilmifl-
tir.
c-Adrenallerin BT’si ve MRG’si
Modern BT ile 3 mm lik komflulukta kesitlerin al›nma-
s› olanakl› oldu¤undan tümörlerin do¤ru olarak tan›n-
mas› olas›l›¤› 7 mm çap›na kadar düflmüfltür. Yap›lan
de¤erlendirmelerde BT ‘nin sensitivitesi % 82 civar›n-
da bulunmufltur. E¤er primer aldosteronizmli hastada
fokal kitle saptan›rsa ipislkateral adrenalektomi öneri-
lirken kitle bulunamzasa adrenal ven örneklemesi öne-
rilmektedir. MRG’nin sensitivitesi %100, spesifitesi
%64 ve tam güvenilirli¤i % 84 olarak kabul edilmekte-
dir.
TEDAV‹
Tedavi aldosteronizmin nedenine, hastan›n medikal
durumuna ve istenmeyen ilaç etkileri gibi çeflitli fak-
törlere ba¤l›d›r. Genelde ASA’l› hastalarda cerrahi te-
davi önerilirken primer adrenal hiperplaziler hariç hi-
perplazili hastalarda cerrahi tedavi konrendikedir. Al-
dosteronoma için seçkin tedavi tümörün cerrahi yol-
dan uzaklaflt›r›lmas›d›r. Bu giriflim genellikle hipertan-
siyonu ve hipokalemiyi düzeltir. Cerrahi giriflimden 3-
5 hafta önce spironolakton tedavisi postoperatif hipo-
aldosteronizmi minimize etmek ve vücut potasyum
deoplar›n› düzeltmek için yararl›d›r Bir adenomun pe-
operatif olarak tan›s› kesinleflince unilateral extraperi-
toneal yaklafl›m tercih edilir. E¤er cerrahi giriflim s›ra-
s›nda adenom tan›s›na ra¤men biletarel hiperplazi gö-
rülürse unilateral adenektomi endikedir. Aldosterono-
malar› rezeke etmek için günümüzde laparoskopik
adenektomi daha az komplikasyon oran› ve daha az
hastanede kalma süresi nedeniyle yayg›n olarak kulla-
n›lmaktad›r. ‹dioatik hiperaldosteronizm tedavide ge-
rekli olan di¤er antihipertansiflere ek olarak spirono-
lakton, triamteren yada amilorid gibi ilaçlarla medikal
olarak tedavi edilmelidir. Kalsiyum kanal blokerleri ve
ACE inhibitörleri kan bas›nc›n› kontrolde yararl›d›rlar.
Aldosteron anatgonistleri, afl›r› aldosteronun kardiyo-
vasküler sistem üzerine olan istenmeyen etkileri düflü-
nüldükçe, gittikçe daha çok kullan›lmaktad›r. Afl›r› al-
dosteron miyokardiyal extersellüler kollajen ve di¤er
matrix depozisyonlar› ile iliflkili bulunmufltur. Dolay›-
s›yla bu durum miyokardiyal fibrosis ve sol ventrikül
hipertrofisi ile iliflkili kabul edilmektedir.
PR‹MER H‹PERALDOSTERON‹ZM‹N NAD‹R
FORMLARI
1-GLUKOKORT‹O‹D ‹LE DÜZELEN
H‹PERLADOSTERON‹ZM
Familial hiperaldosteronizm Tip-1 (glukokortikoid ile
düzeltilebilen hiperaldosteronizm) otozomal domi-
nant özellikte kal›t›m gösteren ve potansiyel olarak kü-
rabl bir hipertansiyon formudur. Altta yatan genetik
defekt bir hibrid/kimerik gendir. Bu gen aldsoteron
sentetaz enzimini kodlayan bölge ile 11 beta-hidroksi-
laz gen düzenleyici elemanlar›n birbiriyle kar›flmas›
sonucu oluflmaktad›r. Glukokortikoid ile düzeltilebi-
len hipealdosteronizmli kiflilerde di¤er adrenal korti-
kosteroidlerin yan›nda aldosteron sal›n›m› da anormal
steroidojenik varl›¤›ndan dolay› tam olarak kortikotro-
pin ile düzenlenmektedir. Glukokortikoid ile düzelti-
lebilen hiperaldosteronizmli kiflilerde serum potasyu-
mu düflük olabilir fakat s›kl›kla normaldir. Bu send-
romlu ve hipertansiyonlu hastalar›n ço¤u normal po-
tasyum düzyelerine sahip olduklar› için bu bozuklu-
¤un prevalans› muhtemelen varsay›landan daha yük-
sektir.
Il›ml› dozlardaki glukokortikoidler (0.5 – 2 mg dexa-
metazon /gün) genellikle biyokimyasal anomalileri ve
hipertansiyonu normale döndürmektedir. Kimerik
gen aldosteron sentezinin 11 beta-hidroksilaz geninin
kontrolü alt›na ald›¤› için aldosteron sentezi kortikot-
ropin ile kontrol edilir ve genel feed-back mekanizma
ile bask›lanamaz. Zona fasikülatada yap›lan 18-OH
–kortizol ve 18-oxokortizol gibi di¤er 18-hidroksilas-
yon steroid ürünleri de afl›r› bir flekilde yap›lmaktad›r.
Buna uygun bir flekilde bu sendromda dexametazona
temel yan›t kortrikotropinin bask›lanmas›na ba¤l›d›r.
Bu hastalarda karektersitik olarak erken yaflta belirgin
hipertansiyon geliflmektedir. Yine bu hastalar inme-
den dolay› yüksek mortaliteye sahiptirler. Glukokorti-
koid tedavisi ile kan bas›nc› ve aldosteron ölçümleri
KONUfiMA MET‹NLER‹
79
26. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal›klar› Kongresi
normale gelen hastalarda hibrid kortikosteridlerin (18-
oxokortrizol ve 18 hidroksikortizol) ölçümü ile aile ta-
ramas› gerçeklefltirilmeli yada kabul edilen merkezler-
den birinde kimerik-gen analizi yap›lmal›d›r. Tan› ko-
nulu konulmaz bu genetik bozulu¤u bulunan hastalar
için genetik dan›flma önerilmektedir.
2-ALDOSTERON ÜRETEN ADRENOKORT‹KAL
KARS‹NOM
Aldosteron üreten malign adrenokortikal tümörler hi-
perkortizolizmin yoklu¤unda son derec nadirdirler.
Primer aldosteronizm olgular›n›n %3ten az›ndan so-
rumludurlar. Genelde biyokimyasal ve hormonal bul-
gular ve dinamik testlere oluflan yan›tlaradenomda
oluflanlara benzerdirler. Ancak anormalitelerin büyük-
lü¤ü daha fazla olmaktad›r. Hiperkortizolizme ek ola-
rak hipreandrojenizm yada yada hiperöstrojenizm
hastal›¤›n ilerlemesiyle oluflabilmektedir.
3-ANJ‹OTENS‹N –II’YE YANITLI ALDOSTERON
ÜRETEN ADENOMA
ASA’nn yeni tan›na bir alt tipidir. Olgular›n %40’›na
kadar ulaflabilri. Bu hasatl›¤›n klinik önemi biyokim-
yasal olarak idiopatik hiperaldsoteronizmle kar›flmas›-
d›r (örne¤in ayakta plazma aldosteronunun artmas› gi-
bi). Bu kar›flma cerrahi olarak rezeke edilmesi gereken
adenoman›n tan›s›n›n yetersizli¤ine yol açmaktad›r.
4-PR‹MER ADRENAL H‹PERPLAZ‹
Primer adrenal hiperplaiznin ‹diopatik sürrenal hi-
perplaizden ayr›lams› çok önemlidir. Primer adrenal
hiperplaizde (PAH) hiperplaiz bilateral yada unilate-
ral olabilir. Adenoma için testeler endikedir fakat BT
bilaterla yada unilateral hiperplaizyi gösterir. Bazal
pazma aldosteron düzeyleri IAHli hastalar›n ço¤unda-
kinden daha yüksektir ve tuz infüzyonuyla oluflan
azalma yetersizdir. 18-OH-F ve 18-oxo- kortizol dü-
zeyleri IAH’den yüksketir fakat tümörlü hastalar›n ço-
¤undan daha düflüktür. Spironolakton tedavisi
IAH’nin aksine yaln›zca potasum düzeylerinin nor-
malleflmesinde de¤il kan bas›nc›n›n düflmesinde de
s›kl›kla etkilidir. Yine IAH’nin aksine tk tarafl›, subto-
tal yada bilateal adrenalektomi küratif olabilir.
ALDOSTERON DIfiI M‹NERALOKORT‹KO‹DLER
17-alfa D‹DROKS‹LAZ YETERS‹ZL‹⁄‹
Mineralokortikoid hipertansiyonuna neden olan
otozomal resesif bir hastal›kt›r. ‹lk kez Biglieri ve ar-
kadafllar› taraf›ndan 1966 da tan›mlanm›flt›r. Bozul-
mufl kortizol biyosentezi ACTH art›fl›yla sonuçlan›r ve
OC ve kortikosteron (Compund B)’nin fazla üretil-
mesine yol açar. Klasik formunda aldsoteron sal›n›m›
bask›lanmakla birlikte yeni varyantlar›nda aldosteron
saln›m› yükesk bulunabilir.
17-hidroksilaz ve 17,20 desmolaz aktivitesinin yoklu-
¤u sex steroidlerinin oluflumunu yetersiz hale getire-
rek sekondre sex karekterleirnin yoklu¤una (kad›nlar-
da primer amenore, erkelerde pödohermafroditizm)
yol açar. Kad›nlarda hipertansiyon, hipokalemi ve pri-
mer amenore tan› için çok düflündürücüdür. Erkelrde
sex steroidlerinin yoklu¤u çok küçük testislerle birlik-
te hipospadiasa yol açar. Plazma steroid profili karek-
tersitiktir.Yüksek DOC, 18-OH-DOC, kortikosteron(B)
ve 18-OH-B düzeyleriyle düflük 17-alfa-hidroksipro-
gesteron, 11-de4oksikortizol, kortizol ve aldosteron
düzeyleri saptan›r. ‹drarda 19-nor-DOC düzeyleri be-
lirgin olarak yüksketir ve bu steroid mineralokortikoid
olarak patojenik bir rol oynar.Hiperansiyon, hipokale-
mi, düflük PRA ve düflük lazma aldosteronunun kom-
binasyonu konjenital yada edinsel 11 beta hidroksilaz
yeterszili¤i, exojen mineralokortikoid uygulanmas›, 11
beta-hidroksilaz yetersizli¤i ve izole DOC yada korti-
kosteron
fazlal›¤›ndan
ayr›lmal›d›r.
Tedavide
ACTH’y› dolay›s›yla DOC ve kortikosteronu bask›la-
yacak dozda glukokortikoid kullan›l›r. Bu amaçla de-
xametazon 0.25- 1.5 mg/gün dozunda kullan›l›r. Bu
dozaj s›kl›kla bölünür ve dozun fazla k›sm› yatmazdan
önce verilir (örn. 0.5 mg yatarken, 0.25 mg sabahleyin
verilir).BU teavi ike DOC hemen bask›land›¤› halde re-
nin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aylar hatta y›llar
sonra normale döner. Dolay›s›yla glukokortikoid teda-
vi mineralokortikoid yetersizli¤ine yol açt›¤›nda akut
olarak tedavi edilmelidir. Genellikle sex hormon rep-
lasman tedavisi de gerekmektedir. Ancak kad›nlarda
hormon replsman› tart›flmal›d›r. Virilizasyon belirtisi
olmayan erkeklerde bilateral orfliektomi, cerragi vajina
oluflturma ve östrojen replasman tedavisi seçilmekte-
dir. Hipertansiyon genellikle glukokortikoid tedavisi-
ne yan›t vermekle birlikte yafll› ot›rmufl hipertasnsi-
yonlu hastalarda kalsiyum kanal blokeri (nifedipin) gi-
bi antihipertansiflerle uygun bir flekilde tedavi edilme-
lidirler.
11 BETA-H‹DROKS‹LAZ YETERS‹ZL‹⁄‹
17-alfa hidroksilaz yetersizliind oldu¤u gibi 11 beta
hidroksilaz yetersizli¤i de mineralokortikoid hipertan-
siyonu nadir bir nedenidir. Bu yetersizlik DOC’un kor-
tikosteron (B)’a normal dönüflümünün ve 11-deok-
sikortizl’ün kortizol’a dönüflümünde yetersizli¤e yol
açar. Bu ikisnden sonucusu ACTH’n›n negatif feed-
back kontrolünü aktive ederek DOC’un ve adrenal
androjenlerin art›fl›n› uyar›r. 21 alfa hidroksialz yeter-
sizli¤inin aksine 11- beta hidroksilaz yetersizli¤i tüm
olgular›n sadece %8-16’s›n› oluflturur. Bu durumun
klinik belirtileri hiperandrojenizmle birlikte olan
mineralokortikoid fazlal›¤›d›r. 17-alfa hidroksilaz
yetersizli¤inin aksine tan›dan erken yaflta flüphelenilir.
Çünkü diflilerde virlizasyon ve klittoromegali yada er-
keklerde psödo prekoks puberte görülür. Ayr›mda
PRA çok yararl›d›r. 11-beta hidroksilaz yetersizli¤inde
KONUfiMA MET‹NLER‹
26. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal›klar› Kongresi
80
olarak ACE inhibitörü ve loop diüretik ile kan bas›nc›
y›llarca normalde tutulabilir. AME’li pek çok hastada
aldosteron reseptör antagonisti olan spironolakton ile
etkili bir fleklide kan bas›nc› kontrolü sa¤lan›r. Alter-
natif bir yaklafl›m amilorid ve triamtern gibi renal
tubüler iyon transportu inhibitörlerinin kullan›l-
mas›d›r. Liddle sendromundan farkl› olarak bunalr›n
hiçbirisi AME’de etkin bulunmam›flt›r.
GLUKOKORT‹KO‹D REZ‹STANSI
Glukokortikoide rezistans› olan kiflilerin ço¤u hiper-
tansiftir vr ço¤unlukla androjen yada mineralkortikoid
fazlal›¤› yada her ikisini birden bulundururlar. Bu
hastl›¤›n ana bulgusu Cushing sendromunun herhan-
gi bir belirtisi olmadan artm›fl kortizol sentezi ve
düflük doz dexametazonla kortizol sal›n›m›n›n bas-
k›lanmas›nda yetersizliktir. Total ve serbest kortizolün
her ikisi de artt›¤› gibi idrardaki serbest kortizolda
yüksektir. ACTH düzeyleri artar ve sonuçta androjen,
kortikosteron ve DOC sal›n›m› artar. Glukokoortikoid
reseptör (GR) steroid binding domian (Val641 mutant)
deki bir nokta mutasyonu sonucu oluflmaktad›r. Bu
mutant reseptörün affinitesi wild tipe göre 3 kata daha
azd›r. Nadir bir reseptör olarak kabul edilmekle birlik-
te 420 hastal›k retrospektif bir çal›flmada 7 hastada
(%1.7) oran›nda bulunmufltur. Glukokortikoid yan›t›
için h›zl› bir test skin-blanching asay’dir. Glukokor-
tikoid rezistans› yüksek doz dexametazonla do¤rulan-
mal›d›r. Tedavide 3 mg/gün dexametazon kullan›l-
mas› genellikle yeterli olmaktad›r. Bu tedavi ile and-
rojen düzeyleri de azalmaktad›r.
PSÖDOALDOSTERON‹ZM (L‹DLLE SENDROMU)
1963’te Liddle taraf›ndan tan›mlanm›flt›r. Klinik ve bi-
yokimyasal özellikleri 11-beta HSD yetersizli¤ine ben-
zemekle birlikte 11-beta HSD yetersizli¤inde bulunan
üriner THF+allo-THF/THE oran›n›n anormalli¤i ve
triamterene yan›tl› olmas› ile Liddle sendromundan
kolayca ayr›lr.Amilorid sensitif epitelyal sodyum ka-
nal› (ENaC) alfa, beta ve gama adl› 3 subüniteden olu-
flur. Liddle sendromunda beta yada gama subünitesin-
deki C-terminal bölgesinin trunkasyonlar› yada mis-
sense mutasyonlar› sonucu EnaC’›n aktivitesi güçlen-
mektedir.Böylece membranda sodyum kanallar›n›n
say›s›na art›fl ortaya ç›kmaktad›r.
PRA bask›lanm›flken, 21 alfa hidroksilaz yetersizli¤in-
de PRA uyar›lm›flt›r. Plazma DOC düzeyleri normalin
150 kat üzeindedir. Tedavide uygun doz glukokor-
tikoid uygulan›r. Hastal›¤›n moleküler temeli 11 beta
hidroksilaz ve aldosteron sentetaz›n identifikasyonu
ile a盤a kavuflmufltur.
GÖRÜNÜRDE M‹NERALOKORT‹KO‹D
FAZLALI⁄I
Insan mineralokortikoid reseptörü klonland›¤› ve in
vitro expresse edildi¤i zaman kortizol ve aldosteronun
eflit ba¤lanma affinitesine sahip olduklar› görüldü. Bu-
nunla birlikte renal tubuler hücrelerdeki 11-beta hid-
roksisteroid dehidrojenaz (11-beta OHSD) enziminin
normalde büyük miktarlardaki kortizolü inaktif korti-
zona dönüfltürdü¤ü ve böylece mineraolkortikoid re-
septörleri kortizolün potansiyel minaralokortikoid et-
kilerinden korudu¤u gösterilmifltir. Onbir-beta hid-
roksisteroid dehidrojenaz (11-beta OHSD) enziminin
iki konjenital ve edinsel yetersizli¤i bulunmakta ve bu
eksiklikler mineralokortikoid afl›r›l›k sendromu ile so-
nuçlanmaktad›r; potasyum kayb›, sodyum retansiyo-
nu, ve bask›lanm›fl aldosteron ve renin ile birlikte hi-
pertansyon ortaya ç›kmaktad›r. Konjenital form Tip 1
AME’yi olufltururken (11 bea OHSD yetersizli¤i) Tip 2
AME 5-beta-redüktaz adl› normalde kortizolü inaktif
tetrahidrokortizol’a dönüfltüren enzimin bir yetersizli-
¤i sonucudur. Böylece 11-beta OHSD yetersizli¤inde-
kine benzer bir flekilde mineralokortikoid reseptörler
kortizolün etkilerinden korunamaz. Meyan kökü tü-
revlerinde aktif olarak bulunan Glycyrrhetenic asidin
renal 11-beta OHSD enzimini inhibe ederek sodyum
retansiyonu ve hipertansiyon yapt›¤› gösterilmifltir.
Tan›
AME’den özellikle hipertansiyon, hipokalemi, düflük
PRA ve düflük plazma ladosteronu bulundu¤u zaman
kuflkulanmal›d›r. Tan›da anahtar üriner kortizol (tet-
rahidrokortizol (THF)+allo-THF)’un tetarhidrokorti-
zon E(THE) metabolitlerine oran›n›n ölçülmesidir.
Normal kiflilerde oran yaklafl›k 1 iken AME tip 1’de
7.5’in üzerindedir Alternatif biryöntem de 11 alfa-H3
–kortizol verilmesidir. Normal kiflilerde kortizon ve
H3-H2O’ya dönüflürken AME’de nerdeyse hiç dönü-
flüm olmamaktad›r.
Tip 1 AME’li hastalarda üriner serbest kortizol normal
kortizol düzeylerine be plazma kortizolünün normal
sirkadyen ritmine ra¤men artm›flt›r. Bunun aksine Tip-
2 varyant›nda üriner kortizol normal aral›¤›n alt
s›n›rndad›r.
Tedavi
Dexametazonla tedavi glukokortikoid reseptörlere çok
yüksek affinite gösterdi¤i için kortizol üretimini belir-
gin olarak bask›lar. Yetiflkinlerde dexametazona ek
Kaynaklar
1.
Ganguly A. Primary aldosteronism. NEJM. Volume 339:1828-
1834, 1998, December 17, Number 25
2.
Willa A Hsueh. In Endocrinology of hypertension. Endoc-
rinology and metabolism. Eds. Philip Felig, Lawrence A Froh-
man.Mc Graw Hill. 2001. sayfa 553-608
3.
Don R B, Schambelan M. Endocrine hypertension. Basic and
clinical endocrinology. A Lange Medical Book. 2001, Sayfa 377-
398
4.
Edwards CRW. Pimary Mineralocorticoid excess syndromes. In
Endocrinology. Eds DeGroot L, Jameson JL.Vol. 3. Sayfa 1821-
1844,2001
Dostları ilə paylaş: |