Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 /
Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org
31
yona kaymay› belirleyebilmek amac›yla HAM-D kulla-
n›lm›flt›r. Çal›flma sonunda, topiramat tedavisiyle has-
talar›n %70.7’sinin 12 ayl›k çal›flma süresini tamamla-
d›¤›, manik belirtilerde 2. haftadan itibaren bafllayan
anlaml› düzelmenin çal›flma sonuna kadar korundu¤u,
hastal›¤›n tekrarlama oranlar›n›n çal›flman›n 12 ay› bo-
yunca bir önceki y›ldan anlaml› olarak daha az oldu¤u
ve depresif belirtilerde art›fl olmad›¤› bildirilmektedir.
Aç›k tasar›ml› olmas›na ra¤men bu çal›flma topirama-
t›n, akut dönemde sa¤lanan tedaviye yan›t›n uzun dö-
nemde de korunmas›nda faydal› olabilece¤ini düflün-
dürmektedir (19).
Topiramat›n bipolar bozuklukta monoterapi veya
ek tedavi olarak kullan›m›yla ilgili yay›nlanm›fl çift-kör,
kontrollü bir çal›flma henüz bulunmamaktad›r. Bunun-
la birlikte Chengappa ve arkadafllar› (20) 2001 y›l›nda
yay›nlad›klar› bir gözden geçirme yaz›s›nda, Daniel Van
Kammen’in grubunun yürütmekte oldu¤u randomize,
plasebo kontrollü, faz II topiramat çal›flmas›n›n ilk veri-
lerinden söz etmektedirler. Akut bipolar I mani hasta-
lar›nda topiramat›n iki sabit dozunun kullan›ld›¤›, para-
lel gruplu ve 3 haftal›k bu çal›flman›n ilk verilerinin is-
tatistiksel olarak anlaml› olmad›¤› bildirilmektedir. Bu-
nunla birlikte, antidepresan kullan›m›yla ba¤lant›l› ma-
niler d›flar›da b›rak›larak yap›lan post-hoc analizlerde,
yüksek doz (512 mg/gün) topiramat tedavi grubunda,
YMRS puanlar›ndaki azalman›n plasebodan anlaml›
olarak daha fazla oldu¤unun gösterildi¤i de eklenmek-
tedir.
Bu sonuçlar topiramat›n bipolar bozuklu¤un tedavi-
sinde bir seçenek oluflturabilece¤ini düflündürmekte-
dir. Bununla birlikte, bipolar bozuklu¤un akut ve idame
dönemde, tek bafl›na veya ek tedavi olarak kullan›-
m›yla ilgili kör ve plasebo/aktif kontrollü çal›flmalar›n
sonuçlar›n›n yay›nlanmas›, topiramat›n etkinli¤inin da-
ha net de¤erlendirilmesini sa¤layacakt›r.
Alkol/Madde Kullan›m Bozukluklar›nda
Topiramat
Son dönemde alkol/madde yoksunluk belirtilerinin
tedavisinde antikonvülzanlar›n etkinli¤inin araflt›r›ld›¤›
çal›flmalar yay›nlanmaya bafllam›flt›r (21). Henüz kont-
rollü çal›flmalar olmamakla birlikte, olgu sunumlar› ve
aç›k çal›flmalarda, baz› antikonvülzan ilaçlar›n (karba-
mazepin, valproat, gabapentin, vigabatrin) alkol yok-
sunlu¤unun tedavisinde benzodiazepinlere benzer dü-
zeyde etkili oldu¤u öne sürülmektedir (21). Antikonvül-
zan ilaçlar ba¤›ml›l›k riski tafl›mamalar› ve alkolle etki-
le flimlerinin minimum olmas› nedeniyle, alkol yoksun-
lu¤u tedavisinde benzodiazepinlere göre daha avantaj-
l› olabilirler. Antikonvülzanlar ayr›ca, yoksunluk send-
romu s›ras›ndaki psikiyatrik belirtilerin tedavisinde de
daha etkili olabilir.
Topiramat›n alkol yoksunluk sendromu kaynakl›
epileptik nöbetler üzerindeki etkinli¤i, aç›k etiketli bir
pilot çal›flmada de¤erlendirilmifltir (3). Çal›flmaya alkol
ba¤›ml›l›¤› tan›s› konan ve hem alkol kullan›rken, hem
de yoksunluk s›ras›nda tonik-klonik nöbet öyküsü
olan 12 hasta al›nm›fl ve hastalara 30 gün süreyle gün-
de iki kez 50 mg topiramat uygulanm›flt›r. EEG çekim-
leriyle izlenen hastalar›n hiç birinde çal›flma süresince
nöbet gözlenmemifl ve 2 hastadaki kilo kayb› (4 hafta-
da 3-3.5 kg) d›fl›nda istenmeyen etki ortaya ç›kmam›fl-
t›r. Yazarlar 100 mg/gün dozunda topiramat›n, alkol
yoksunluk sendromuna ba¤l› tonik-klonik nöbetleri
önlemede etkili ve güvenli oldu¤u sonucuna vard›kla-
r›n› belirtmektedirler (3). Çal›flman›n küçük ölçekli, aç›k
ve kontrolsüz olmas›n› ak›lda tutmakla birlikte, kulla-
n›lan topiramat dozunun görece düflük olmas› ve iyi
tolere edilmesi, topiramat›n alkol yoksunluk sendro-
mundaki tedavi seçeneklerinden biri olarak düflünüle-
bilece¤ini göstermektedir. Karaci¤er metabolizasyonu-
nun düflük olmas› (%20) da topiramat›n, karaci¤er has-
tal›klar› aç›s›ndan riskli olan bu grupta avantajl› olma-
s›n› sa¤layabilir.
Topiramat›n opiat yoksunluk sendromunun tedavi-
sinde etkili olabilece¤ini öne süren araflt›rmac›lar, bu
ilac›n reseptör düzeyindeki etkilerinden yola ç›kmakta-
d›rlar. Biyokimyasal, davran›flsal ve elektrofizyolojik ça-
l›flmalar opiat yoksunlu¤u belirtilerinde lokus seruleus
(LC) bölgesindeki noradrenerjik hücrelerin aktivasyonu-
nun önemli bir rol oynad›¤›n› göstermektedir. LC norad-
renerjik hücrelerinin yoksunluk nedeniyle indüklenen
aktivasyonunda, nükleus paragigantosellülaristen uza-
nan glutamaterjik projeksiyonun önem tafl›d›¤› düflü-
nülmektedir (22,23). Bu aktivasyon glutamaterjik NMDA
reseptörleriyle de¤il, daha çok AMPA reseptörleri üze-
rinden iletiliyor gibi görünmektedir. Dolay›s›yla opiat
yoksunluk belirtilerinin ortaya ç›k›fl›nda AMPA reseptör-
lerinin aktivasyonunun rol oynad›¤› öne sürülebilir. He-
O. Karamustafal›o¤lu, S. Demirk›ran
32
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 /
Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org
nüz araflt›rma aflamas›nda olan seçici AMPA reseptör
antagonisti LY293558 ile yap›lan in vivo ve in vitro ça-
l›flmalar, bu bilefli¤in LC nöronlar›nda morfinle indükle-
nen aktivasyonu bask›lad›¤›n› göstermifltir (23). Ayn› bi-
leflikle yap›lan hayvan çal›flmalar› AMPA antagonistleri-
nin opiat yoksunlu¤unun davran›flsal belirtilerini de ön-
leyebildi¤ini göstermektedir (23,24). Topiramat›n farma-
kodinamik etkileri aras›nda kainatla aktive edilen AM-
PA reseptörlerinin inhibisyonu da yer almaktad›r. Bu
anlamda topiramat klinikte kullan›labilen tek AMPA an-
tagonistidir (25).
Topiramat kullanarak opiat yoksunluk sendromunu
baflar›yla tedavi ettikleri 3 olgunun ard›ndan (26), Zulli-
no ve arkadafllar› opiat ba¤›ml›s› 30 hastada, opiat yok-
sunluk belirtilerinin tedavisinde klonidin, topiramat ve
karbamazepin/mianserin kombinasyonunun etkinlik
ve güvenlili¤ini araflt›rm›flt›r (25). Kontrol ilac› olarak
karbamazepin/mianserin kombinasyonun seçilme ne-
deni ise daha önceki bir çift-kör, randomize çal›flmada
(n=32), opiat yoksunluk sendromunda karbamazepin/
mianserin kombinasyonunun klonidinle karfl›laflt›r›lm›fl
olmas› ve yoksunluk sendromuyla psikiyatrik belirtile-
rin iyileflmesi aç›s›ndan, her iki tedavinin eflde¤er dü-
zeyde etkili bulunmufl olmas› olarak belirtilmektedir
(27). Çal›flma ilaçlar› hastalara giderek azalt›lan dozlarda
ve gerekli oldu¤unda uygulanan standart tedavi proto-
kolleri eflli¤inde verilmifltir (Tablo 2). Çal›flma sonucunda
topiramat grubunda, karbamazepin/mianserin ve klo-
nidin gruplar›na göre daha yüksek etkinli¤in göstergesi
olarak, ek tedavi gereksinimi anlaml› oranda daha az
gerçekleflmifltir. Ayr›ca klonidin dozlar›n› hipotansiyon,
karbamazepin dozlar›n› ise bulant› ve kusma nedeniy-
le azaltmak veya atlamak gerekirken; topiramat gru-
bunda doz azalt›m› gereksinimi daha az olmufltur. Ya-
zarlar bu sonucu, topiramat tedavisinin daha iyi tolere
edildi¤i fleklinde yorumlam›fllard›r (25).
Bir olgu sunumunda, kannabis ba¤›ml›l›¤› olan bir fli-
zoaffektif bozukluk hastas›nda, duygudurum dengele-
yici özelliklerinden yararlan›lmak amac›yla antipsikotik
tedaviye topiramat eklenmifltir. Topiramat dozu afla-
mal› olarak art›r›lm›fl ve 3’ncü ayda hasta 150 mg/gün
topiramat kullanmaya bafllad›¤›nda, kannabis kullan›-
m›n›n dramatik olarak azald›¤› gözlenmifltir. ‹lginç bir
flekilde, tedavinin 7’nci ay›nda topiramat dozu 100
mg/güne azalt›lm›fl ve bu doz azalt›m›n›n ard›ndan has-
tan›n kannabis kullan›m› tekrar eski düzeyine dönmüfl-
tür. Topiramat dozu tekrar 150 mg/güne artt›r›ld›¤›nda
hastan›n madde arama istek ve davran›fl› h›zla azalm›fl
ve kullan›m› kesilmifltir (28). Topiramat›n alkol/madde
yoksunlu¤u tedavisinin yan› s›ra, ba¤›ml›l›k ve madde
arama istek ve davran›fl› (craving) üzerindeki olas› etki-
leri üzerinde daha ileri araflt›rmalar›n yap›lmas› gerek-
mektedir. ‹lginç bir bulgu, bu etkilerin doza ba¤›ml› ola-
rak geliflip geliflmedi¤inin gösterilmesi olabilir.
Topiramat›n nikotinin beyindeki etkileri üzerindeki
aktivitesi in vivo bir çal›flmada araflt›r›lm›flt›r (29). Niko-
tinin ödüllendirici ve ba¤›ml›l›k yarat›c› özelliklerinin
mezokortikolimbik dopamin (DA) sisteminin aktivasyo-
nuna dayand›¤› düflünülmekle birlikte, tek bafl›na DA
reseptörleri üzerinden etkiyen farmakolojik sistemler
nikotin ba¤›ml›l›¤› belirtilerini azaltmada yeterli olma-
maktad›r. Yak›n zamanl› çal›flmalar glutamat reseptör
antagonistlerinin, nikotinle indüklenen nörokimyasal
ve lokomotor aktivite art›fl›n› azaltt›¤›n› göstermekte-
Psikiyatrik bozukluklarda topiramat kullan›m›
Günler
KBZ
KLN
TPM
Yan etkiler
Gerekti¤inde verilen ilaçlar
(n=10)
(n= 10)
(n= 10)
1.
600 mg
600 mg
500 mg
Uykusuzluk
Zolpidem,zopiklon, imipramin
2.
600 mg
600 mg
500 mg
Anksiyete
Olanzapin, levomepromazin
3.
600 mg
600 mg
500 mg
Ajitasyon
4.
600 mg
300 mg
400 mg
Kas a¤r›s›
‹buprofen
5.
600 mg
225 mg
300 mg
Kas spazm›
Tizanidin, tolperizon
6.
600 mg
150 mg
250 mg
Diyare
Lopermid
7.
600 mg
75 mg
150 mg
8.
400 mg
100 mg
9.
400 mg
50 mg
10.
200 mg
KBZ:karbamazepin, KLN:Klonidin, TPM:topiramat.
Tablo 2. Opiat yoksunlu¤unda topiramat, klonidin ve karbamazepin/mianserin kombinasyonunun karfl›laflt›r›lmas›: günlere göre tedavi
flemas› [Zullino ve ark. (25)].