İnfeksiyonun gelişimi süresince yayılan patojene karşı konağın immün cevabını yönetir



Yüklə 0,5 Mb.
tarix26.09.2018
ölçüsü0,5 Mb.
#70789


SSS

  • SSS

    • İnfeksiyonun gelişimi süresince yayılan patojene karşı konağın immün cevabını yönetir
    • Böylece dış tehditleri hızlı algılayarak konak savunma sistemini harekete geçirir
    • İmmün sistem:
      • mikroorganizmalar gibi (virus, bakteri, mantar vs) potansiyel olarak tehlikeli yabancı mikroskopik ajanların varlığın belirlemesine rağmen,
    • SSS
      • makroskopik tehditler veya görülebilir tehditleri belirler

Son 20-30 yıldaki çalışmalar

  • Son 20-30 yıldaki çalışmalar

    • SSS’inin immün sistemden sinyalleri algıladığı ve SSS’den karşı mesajlar ile immün sistem fonksiyonunu düzenlediğini gösterir
    • Her iki sistem arasında bu iki yönlü sinyal yolları
      • sepsisi de içine alan farklı inflamatuvar hastalıklarda
        • her bir sistemin etkinliğini en uygun hale getirir


SSS ve immün sistemi bağlayan her iki yol:

  • SSS ve immün sistemi bağlayan her iki yol:

    • otonomik sinir sistemi ve
    • nöroimmünendokrin aks (hipotalamo-pitiuter-adrenokortikal yol (HPA) ile yönlendirilen)
  • Böylece, Otnom sisnir sistemi (OSS) ve HPA’nın her ikisinin aktivasyonu sepsisin patogenezinde önemli bir rol oynar.

  • Sepsis süresince, sitokinlerin yoğun salınımı OSS ve HPA akslarının her ikisinin normal fonksiyonlarını etkileyebilir



TNF-, IL-1 ve gp 130 sitokin ailesinin farklı sitokinleri (ör IL-6 ve lösemi inhibitör faktör =LIF):

  • TNF-, IL-1 ve gp 130 sitokin ailesinin farklı sitokinleri (ör IL-6 ve lösemi inhibitör faktör =LIF):

    • Lokal parakin/otokrin düzenleyici etki sağlayarak HPA aksını etkileyebilir (hormon salınması üzerine etki)
    • Böylece konağın immünolojik durumu etkilenir ve sepsis süresince immünolojik cevap bozulur
    • İnflamatuvar sitokinler hipotalamusu etkileyerek,
      • eikosanoidler benzeri maddeler kan beyin bariyerinin (BBB) perivasküler hücrelerini aktive eder ve inflamatuvar sitokinler salınır


Bu inflamatuvar sitokinler

  • Bu inflamatuvar sitokinler

    • hipotalamusda kortikotropin relasing hormon (CRH) veya arjinin vazopresin (AVP) ve pitiutar bezde ACTH ın ekspresyonunu indükler
    • Böylece pitiuter bezden salınan ACTH ve -MSH
      • anti inflamatuvar sitokin IL-10 un salınımını artırır
        • doğal immun hücrelerin inflamatuvar aktivitesini inhibe eder


ACTH, β-endorfin, PGE2, IL-6, C3sedArg ve IL-10

  • ACTH, β-endorfin, PGE2, IL-6, C3sedArg ve IL-10

    • Lokal dokularda inflamatuvar sitokinler olarak rol oynar
    • Sistemik dolaşımda anti-inflamatuvar etki gösterir:
      • Sepsis süresince yoğun olarak sitimule edilen immün cevabın yükünü azaltabilir
  • HPA aksının aracılık ettiği sistemik anti-inflamatuvar cevap septisemi süresince etkili immünolojik defans için gereklidir.



HPA aksının

  • HPA aksının

    • anti-inflamatuvar etkisi: sepsis veya sistemik inflamasyonun hayvan modellerinde
      • santral kompansatuvar anti-inflamatuvar cevap sendromununun (CARS) önemi çalışılmıştır


İmmün sistem HPA aksini aktive eder:

  • İmmün sistem HPA aksini aktive eder:

    • Direkt olarak glukokortikoidler salınır
  • Besedovsky ve ark tarafından

    • HPA aks ve doğal immün hücrelerin aktivasyonu ile salınan inflamatuvar sitokinler arasında etkileşim gösterilmiştir
    • IL-β glikokortikoidlerin salınımını uyarır ve karşı etki oluşur (IL-β ve glukokortikoid salınımının feedback inhibisyon mekanizmalarına sahip)


Glikokortikoidlerin salınımı:

  • Glikokortikoidlerin salınımı:

    • Th1 den Th2’ye sitokin kayışına neden olur [ ör inflamatuvar immün cevaptan (TNF-α, IL-1 and IL-6) anti inflamatuvar cevaba (IL-10 and IL-4)]
  • Glikokortikoidler sepsis ile ilgili mortalite için farklı immün hücrelerin aktivitesini de inhibe eder



SNS veya torakolomber sistem beyin kökünün nükleuslarından kökenini alır ve torasik ve lomber spinal sinirler boyunca SSS den ayrılır (preganglionik efferent sinir liflerinin orijin alanıdır)

  • SNS veya torakolomber sistem beyin kökünün nükleuslarından kökenini alır ve torasik ve lomber spinal sinirler boyunca SSS den ayrılır (preganglionik efferent sinir liflerinin orijin alanıdır)

  • Sempatik preganglionik liflerin çoğu spinal kordun her bir yanında yatan paravertebral zincirlerde lokalize olan ganglionlarda sonlanır,

  • Geri kalan sempatik preganglionik lifler ise vertebranın önünde oturan, paravertebral ganglionlarda sonlanır



Bu ganglionlardaki sempatiklerin çoğu, postganglionik sempatik sinir lifleri ile organları inerve eder (kalp, akciğer, intestinal, kan damarları, ve ter bezleri)

  • Bu ganglionlardaki sempatiklerin çoğu, postganglionik sempatik sinir lifleri ile organları inerve eder (kalp, akciğer, intestinal, kan damarları, ve ter bezleri)

  • SNS bütün lenfoid organları inerve eder

    • SNS ürünleri olan katekolaminler (ör NE ve E) immün sistemin belli kollarını düzenler


Normal bireylerde katekolaminler (CA) homeostazı yönetir

  • Normal bireylerde katekolaminler (CA) homeostazı yönetir

  • Belli infeksiyonlar süresince bu homeostatik düzey bozulur

  • CA seviyesi artar:

    • HPA aksından glikokortikoidlerin salınımını artırır
  • İnflamatuvar sitokinler (ör, TNF-α, IL-1 and IL-6)

    • HPA aksi ve SNS’nin her ikisini aktive eden kapasiteye sahiptir.


SNP

  • SNP

    • primer (timus ve kemik iliği) kadar
    • sekonder (dalak, lenf nodu ve mukoza ile ilişkili lenfoid doku=MALT) lenfoid organları da inerve eder
    • GİS ile ilişkili lenfoid doku (GALT), bronş ile ilişkili lenfoid doku (BALT) da SNS ile inerve edilir ve peptiderjik inervasyon alır


Lenfoid organların noradrenerjik inervasyonu bölgeseldir:

  • Lenfoid organların noradrenerjik inervasyonu bölgeseldir:

    • T hücresi, makrofajlar ve plazma hücrelerinin zonlarını yoğun olarak inerve ederler,
    • Gelişiyor olan veya immatür B hücrelerinin nodüler ve follüküler alanları zayıf olarak inerve olur


Böylece sepsis süresince SNS nin stimulasyonu immün sistemi önemli olarak etkileyebilir

  • Böylece sepsis süresince SNS nin stimulasyonu immün sistemi önemli olarak etkileyebilir

    • majör hedef hücreler
      • immatür veye matür T hücreleri,
      • makrofajları,
      • mast hücrelerini,
      • antikor meydana getiren plazma hücrelerini ve enterokromafin hücreleri içine alır


Sepsis süresince

  • Sepsis süresince

    • inflamatuvar sitokinlerin sistemik sirkülasyonda seviyesi artar
    • ve CRH bağlı yol ile SNS ve HPA aksının her ikisi de aktive olur
  • Böylece, hipotalamusta, periferal dolaşımda ve SSS de NE seviyesinde artma

    • splenik sinirlerde SNS in uzun süren aktivasyonuna ve dalakta NE’nin turnoverında artışına yol açabilir


Dalakta NE’nin salınımı artar

  • Dalakta NE’nin salınımı artar

  • Ekzajere olan sepsis:

    • organda nöroinflamatuvar hasara aracılık eder
  • Böylece HPA aksı gibi, SNS lenfoid organ ve SNS arasında uzun feedback halkasına dahil olur



SNS in afferent yolu sirkülasyon yoluyla veya vagus sinirinin afferntleri yoluyla

  • SNS in afferent yolu sirkülasyon yoluyla veya vagus sinirinin afferntleri yoluyla

    • stres sisteminin santral komponentlerini uyarır ( bu olay sistemik sitokinler yoluyla yönetilir )
  • Ancak, bu halkanın eferent siklusu

    • SNS, onun lenfoid organalar projeksiyonlarını içerir
      • ve sempatik sinir terminallerinden bu organlara NE salınır


Şiddetli sepisi ile ilgili MODS da

  • Şiddetli sepisi ile ilgili MODS da

    • GİS’den NE salınır (NE düzeyi sepsis süresince dolaşımda yaklaşık 20 nM a artar ve LPS ve inflamatuvar sitokinlerle ileri düzeyde artmaktadır)
    • Kuffer hücrelerinde eksprese edilen 2-adrenoreseptörlerine bağlanır ve aktive eder
    • hepatik makrofajlardan ( ör Kupffer hücreleri) inflamatuvar sitokinlerin salınmasında artış olur
  • SNS in aktivasyonu enterik NE seviyelerini artırır (sirkülasyona girmesi ile sirkulatuvar CA nın sistemik anti-inflamatuvar etkisi gölgelenir)



2-adrenoreseptörlere (Gi ve Go-protein coupled receptors) NE inin bağlanması

  • 2-adrenoreseptörlere (Gi ve Go-protein coupled receptors) NE inin bağlanması

    • intrasellüler cAMP’yi azaltır,
    • K+ iyon kanallarını açar ve
    • sepsis süresince doğal immün hücrelerin aktivasyonu ve nöronların hiper polarizasyonuna neden olur
      • İnflamatuvar mediatörler yoğun olarak salınır
    • voltaj girişi olan kanallar inhibe olur,


Sepsis de CA nın plazma seviyesi artar ve

  • Sepsis de CA nın plazma seviyesi artar ve

  • NE’nin düzeyi yükselir

    • sepsisin geç safhası kadar erken dönemde de artığı gözlenmiştir ( Sepsiste NE de asıl arıtışın major kaynağın GİS’)
  • Bu çalışmacılar enterektomiden sonra sistemik NE seviyesinin sepsis süresince %51 e kadar azaldığı bulunmuştur



Tyrozin hidroksilaz (TH) seviyesi GİS de artar

  • Tyrozin hidroksilaz (TH) seviyesi GİS de artar

    • ve sepsisde tirozini DOPA’ya çevirir ( ör esas olarak enterik sinir sisteminin myenterik pleksusunda=Auerbach)
    • Daha sonra DOPA dopamin β-hidroksilaz (DBH) ile NE çevrilir,
  • böylece GİS de artan TH ve DBH in aktivitesi, sepsis süresince GİS de NE sentezinin artmasından sorumludur.



Presinaptik sinir terminallerinde lokalize olan nöroveziküllerden NE salınımının artması

  • Presinaptik sinir terminallerinde lokalize olan nöroveziküllerden NE salınımının artması

    • S. NARE (soluble N-etilmalemid sensitiv faktör attachment protein reseptör) ailesi proteinleri, ör Syntaxin 1A nın seviyelerine bağlıdır
      • fazla salınırsa NE veziküllerine bağlanır ve presinaptik sinir terminalinden artan NE salınmasına neden olur


Ancak, syntaxin 1A

  • Ancak, syntaxin 1A

    • presinaptik plazma membranlarında NE transporter (NET) varlığında
      • NE uptake’ini inhibe edebilir
  • Presinaptik plazma sitoplazma içine NE uptakei

    • NE sinyallerinin sonlandırılmasının %90 fazlasından sorumludur


Böylece, syntaxin 1A ve NET in her ikisi de lokal olarak NE salınmasını kontrol eder

  • Böylece, syntaxin 1A ve NET in her ikisi de lokal olarak NE salınmasını kontrol eder

  • Salınan NE 2-adrenoseptörlere bağlandıktan sonra bu iki proteinin modülasyonu ile NE daha ileri salınımı inhibe eder.

  • Fakat sepsiste bu mekanizmaların her ikisinde de denetim kalkmış olur (Sepsis süresince salınan NE de bir artmaya neden olarak, syntaxin 1A seviyesi artıyorken NET in enterik seviyesi azalır )



Farklı doğal immun hücreler ( ör, makrofajlar, monositler, nötrofiller, dentritik hücreler vb) NE için spesifik reseptörleri ifade ederler:

  • Farklı doğal immun hücreler ( ör, makrofajlar, monositler, nötrofiller, dentritik hücreler vb) NE için spesifik reseptörleri ifade ederler:

    • 1)  adrenerjik reseptörler ve
    • 2) β adrenerjik reseptörler (Ars).
    • β -ARs daha ileri olarak β1, β2 ve β3 subtiplere ayrıldığı,
    • -ARs iki tip 1 ve 2 alt gruba ayrılır.


Sepsis süresince dolaşımda NE nin yükselen seviyesi 2-AR reseptörlerine bağlanarak makrofajları uyarır

  • Sepsis süresince dolaşımda NE nin yükselen seviyesi 2-AR reseptörlerine bağlanarak makrofajları uyarır

    • TNF-  nın yüksek düzeylerde salınmasını sağlar
  • Dolaşımda NE nin daha yüksek seviyeleri

    • TNF-  seviyelerinin oluşumunun artması ile sepsisin gelişmesine yol açabilir, (MODS ve sonuç olarak hastaların ölümüne yol açabilen)


-Ars normal şartlar altında :

  • -Ars normal şartlar altında :

    • Periferal kan monositlerini (PBMC) ör lenfositler, monositler, nötrofiller üzerine ekspresyon oluşturmaz
  • Fakat ekspresyonları sepsis veya poliartiküler juvenil romatoid artrit gibi belli şartlar altında



Böylece, sepsisli veya poliartikuler JRA li hastaların PBMC 1 reseptör uyarılmasına cevap verir ve

  • Böylece, sepsisli veya poliartikuler JRA li hastaların PBMC 1 reseptör uyarılmasına cevap verir ve

    • IL-6 nın oluşumunun artmasına yol açar,
  • Ancak, β-AR agonistleri

    • Anti inflamatuvar sitokin IL-10 nun salınım uyarırken, makrofajlardan IL-1 ve TNF-α nın salınımını inhibe eder,
      • böylece sepsisin tedavisinde gelecekte nöroimmünomodülatör terapotik ajanların rolünün olabileceğini gösterir


Doğal immun hücreler (ör makrofajlar, monositler, nötrofiller ve dentritik hücreler) tarafından

  • Doğal immun hücreler (ör makrofajlar, monositler, nötrofiller ve dentritik hücreler) tarafından

    • farklı inflamatuvar Th1 sitokinlerin (TNF-α, IL-1, IL-6, 1L-12, IFN-γ ) oluşumu ve salınımı sepsisin patogenezinde önemli bir rol oynar
  • Katekolaminler

    • β-ARs ve seçici olarak ta monositler veya makrofajlar ve dentritik hücreler üzerinede eksprese edilen β2-ARs bağlanarak ve uyararak Th1 immun cevabı inhibe eder
  • NE ve epinefrin ve β2-AR agonistleri cAMP-PKA bağlı olarak LPS ile uyarılan insan veya fare monositler veya makrofajlarından IL-10 anti inflamatuvar sitokinin oluşumunu uyarır



Makrofaj inflamatuvar protein- α (MIP-1α) lökositler, nötrofiller, monositler/makrofajlar için kemoatraktant olarak rol alır

  • Makrofaj inflamatuvar protein- α (MIP-1α) lökositler, nötrofiller, monositler/makrofajlar için kemoatraktant olarak rol alır

    • ve potansiyel olarak sepsisin patogenezi süresince TNF-α, IL-1 ve IL-6’yı sekrete etmek üzere bu hücreleri aktive eder.
  • MIP-1α sepsis ile ilişkili olan akut akciğer hasarı ve mortaliteye yol açan akciğer alveol içine nötrofil infiltrasyonu ve kapiller sızıntıya da katkı sağlar



Hasko ve ark,

  • Hasko ve ark,

    • Ekjojen ve endojen CA lerin β-AR aracılı mekanizmalar ile MIP-1α nın oluşumunu inhibe ettiğini göstermiştir.
  • Makrofajarda eksprese edilen α2-adrenoreseptörlerine bağlanan NE TNF-α nın oluşumunu indükleyerek sepsisi kötüleştirir

  • Böylece CA ların β-AR aracılı immunomodületör etkisi sepsisli hastada fayda sağlayabilir







Parasempatik sinir sistemi (PNS) vagus sinirinin afferent ve efferent köklerinin her ikisinde etkileyerek bölgesel seviyede sepsis süresince inflamatuvar cevabı düzenler

  • Parasempatik sinir sistemi (PNS) vagus sinirinin afferent ve efferent köklerinin her ikisinde etkileyerek bölgesel seviyede sepsis süresince inflamatuvar cevabı düzenler

  • Vagus siniri (10.kranial) sensoriyal (afferent) ve motor fibrillerin (efferent) her ikisinde sahip

  • Motor vagus sinirleri medulla oblongata dan orijin alır ve visseral organları inerve eder



Afferent sinir fibrilleri tarafından periferal akut inflamasyon (ör sepsis süresince) algılanır,

  • Afferent sinir fibrilleri tarafından periferal akut inflamasyon (ör sepsis süresince) algılanır,

    • Bu algılanış parasempatik ganglionlarda olan paraganglia hücrelerinde eksprese edilen, IL-1 reseptörleri ile aracılık edilmektedir.
  • Vagus siniri

    • Dentritik hücreler, makrofajlar veya diğer immün hücrelerden salınan immünolojik uyarılar,
    • Veya vagus sinirinin afferent uçlarını aktive eden, vagus siniri paraganglionlarında lokalize olan kemoreseptif hücreler yoluyla indirekt olarak aktive olabilirler


Sitokin sinyallerinin vagus siniri aracılığı ile beyine taşınması

  • Sitokin sinyallerinin vagus siniri aracılığı ile beyine taşınması

    • İnflamatuvar immün cevabın gücüne ve büyüklüğüne bağlıdır
  • Sepsis süresince sistemik dolaşımda ve beyinde (esas olarak hipotalamusta) IL-1 in aşırı miktarlarda oluşması

    • PNS uyarılması ile konağın nöroimmün cevabını indükler
  • Buna ventromedial hipotalamus ve paraventriküler nükleusların (PVN) dahil olmasıyla

    • ateş, hipofaji, HPA aksının uyarılması ilave olabilir


Böylece IL-1 seviyesinin artması ile

  • Böylece IL-1 seviyesinin artması ile

    • IL-1 kan beyin bariyeri yoluyla difüze olarak proksimal beyin alanlarının rol oynar
    • Serebral vasküler yapı üzerinde nitrik oksid gibi diğer inflamatuvar sitokinlerin oluşumunu uyarabilir


Ancak, sepsis süresince IL-1 in bu inflamatuvar etkisi

  • Ancak, sepsis süresince IL-1 in bu inflamatuvar etkisi

    • PNS in aktivasyonuna yol açarak karşı bir rol oynamaktadır
      • Vagus sinir liflerinden asetil kolinin salınımına neden olarak
        • aşırı inflamatuvar immün cevabı kontrol etmek için fedbak mekanizmaların başlamasına yol açar


Efferent vagus sinirleri dahil olduğu mekanizmalarla inflamatuvar immün cevabı inhibe eder (sistemik inflamasyon veya sepsis ):

  • Efferent vagus sinirleri dahil olduğu mekanizmalarla inflamatuvar immün cevabı inhibe eder (sistemik inflamasyon veya sepsis ):

    • sinyallerin aracılık ettiği efferent sinir fibrilleri arasındaki etkileşim ve
    • retikuloendotelyal sistemde lokalize olan inflamatuvar sitokinleri oluşturan hücreler ve makrofajlar üzerinde eksprese olan nikotinik asetil kolin reseptörleri (nAch) aracılığı ile


Endotokseminin rat modelinde Borovikova ve ark motor vagus sinirlerinin elektriksel uyarılmasının

  • Endotokseminin rat modelinde Borovikova ve ark motor vagus sinirlerinin elektriksel uyarılmasının

    • şiddetli hipotansiyon ve septik şokun atenue olduğunu, serum ve hepatik TNF-α seviyelerinin azaldığını fakat antiinflamatuvar sitokinlerin sistemik düzeylerinin değişmediğini göstermişlerdir
  • Vagus siniri aracılı anti inflamatuvar etki

    • İnflamatuvar sitokin seviyelerini inhibe edilmesi yanı sıra antiinflamatuvar sitokinlerin seviyelerinin (IL-10) düzenlenmesi ile meydana gelir


Farklı inflamasyon şartlarında elektriksel efferent vagus sinir uyarısı ile

  • Farklı inflamasyon şartlarında elektriksel efferent vagus sinir uyarısı ile

    • anti TNF, anti-şok ve anti hipotansif etkiler gözlenmiştir


Asetilkolin (Ach) primer parasempatik veya vagus sinir nörotransmitteridir.

  • Asetilkolin (Ach) primer parasempatik veya vagus sinir nörotransmitteridir.

  • Ach:

    • sepsisin patogenezine dahil olan inflamatuvar sitokinleri meydana getiren makrofajlar ve diğer doğal immün hücreler de ( ör endotel hücreleri, dentritik hücreler, keratonositler ve lenfositler) eksprese edilen, nikotinik veya muskarinik kolinerjik reseptörlere bağlanarak rol oynar


Kolinerjik reseptörlere Ach ın bağlaması sonucu

  • Kolinerjik reseptörlere Ach ın bağlaması sonucu

    • Sepsis süresince doğal immün hücrelerden inflamatuvar sitokinlerin aşırı salınmasını sınırlayan bir intrasellüler sinyal iletir
  • Sepsiste makrofajlarda major kolinerjik reseptör nikotinik AchR (α7nAchR) nin  7 alt birimi önemli rol oynar.

  • Vagus siniri cerrahi olarak alınan veya α7nAchR nın genetik olarak eksik olduğu deney hayvanları,

    • LPS veya endotoksinle uyarıldığı zaman kontrol edilemeyen inflamatuvar sitokinler salınır


α7nAchR nin devre dışı olduğu hastalarda vagus siniri uyarıldığı zaman, inflamatuvar sitokin salınımı kontrol edilemez

  • α7nAchR nin devre dışı olduğu hastalarda vagus siniri uyarıldığı zaman, inflamatuvar sitokin salınımı kontrol edilemez

  • Vagus sinirinin uyarılması sonucu α7nAchR aracılı yolla

    • endotoksemik hayvanların dalağında TNF- nın ekzajere düzeyi azalır
  • Açık olarak, Ach ın indüksiyonunun vagus sinirini uyararak antiinflamatuvar bir etkiye yol açtığını gösterir



Doğal immün hücreler üzerindeki (makrofaj ve dendritik hücrler gibi) α7nAchR aktivasyonu

  • Doğal immün hücreler üzerindeki (makrofaj ve dendritik hücrler gibi) α7nAchR aktivasyonu

    • Sepsisin gelişmesinde NF-κB’nin aracılık ettiği sinyalleri sınırlayarak inflamatuvar immün cevabı inhibe eder.
  • Nikotinler makrofajlar üzerindeki α7nAchR uyararak sepsis süresince

    • inflamtuvar hücrelerde nükleusa inflamatuvar transkripsiyonel faktör NF-κB nin translokasyonunu inhibe eder.


Vagus sinirinin uyarılması nikotinik reseptöre bağlı tarzda hemorajik şok süresince hepatik NF-κB aktivasyonunu da baskılar

  • Vagus sinirinin uyarılması nikotinik reseptöre bağlı tarzda hemorajik şok süresince hepatik NF-κB aktivasyonunu da baskılar

  • NF-κB nin nikotin aracılı süpresyonu ve makrofajlar tarafından inflamatuvar sitokinlerin salınımı Janus ile ilişkili olan kinaz (JAK)/sinyal iletici ve transkripsiyon aktivatör (STAT) veya JAK/STAT yolunun aktivasyonu ile aracılık etmektedir

  • α7nAchR ye nikotinin bağlanması JAK2 yi aktive eder ve sonuç olarak STAT3 fosforile olur ve sitokin sinyal 3 (SOCS3) sinyal mekanizmasının süpresyonu



Fosforile olan STAT3 nükleusa transloke olur ve TNF-, Makrofaj inflamatuvar protein2 (MIF-2) ve IL-6 regülasyonu azalır

  • Fosforile olan STAT3 nükleusa transloke olur ve TNF-, Makrofaj inflamatuvar protein2 (MIF-2) ve IL-6 regülasyonu azalır

  • Ancak, vagus siniri aracılı antiinflamatuvar yol STAT3 defisitli farelerin uyarılmasında aktive olmaz

  • NF-κB nin inhibisyonu ile birlikte, α7nAchRs yoluyla aktivasyona aracılık eden nikotin tedavisi

    • sepsis patogenezine dahil olan inflamasyonun geç inflamatuvar mediatörü, yüksek mobiliteli grup box 1 (HMGB1) in salınımını inhibe eder


Muskarinik asetilkolin reseptörleri sepsisin süresince kolinerjik anti-inflamtuvar yol ve sepsis patogenezinde önemli bir rol oynayan G-protein çifti reseptörlerinin bir ailesidir.

  • Muskarinik asetilkolin reseptörleri sepsisin süresince kolinerjik anti-inflamtuvar yol ve sepsis patogenezinde önemli bir rol oynayan G-protein çifti reseptörlerinin bir ailesidir.

  • Karaciğerde glikojen sentezinin vagus sinir aracılı kontrolü, Bezold-Jarish kardiovasküler refleks ve ekzokrin pankreatik sekresyonların regülasyonu

    • Merkezi olarak beyin Muskarinik reseptörler ile düzenlenmektedir


Beyin muskarinik reseptörleri merkezi olarak

  • Beyin muskarinik reseptörleri merkezi olarak

    • vagus sinirinin immünomodülatör etkisinin düzenlenmesine de katılır
  • MI muskarinik reseptör agonisti (ör McN-A-343) doza bağlı tarzda sepsis süresince inflamatuvar immün cevabı inhibe eder

  • Selektif antagonistler ile M2 asetilkolin otoreseptörlerinin presinaptik inhibisyonu merkezi kolinerjik taşınımı aktive eder



M2 reseptör antagonistleri (ör methoetramine)

  • M2 reseptör antagonistleri (ör methoetramine)

    • farklı beyin bölgelerinde Ach salınımını artırır ve Ach aracılı uyarılma ile indirekt olarak inflamatuvar cevap azalır
  • Pavlov ve ark M2 reseptör antagonsiti methoetraminin doza bağlı bir tarzda sistemik dolaşımda TNF- düzeyini azalttığını göstermiştir.

  • Böylece, Muskarinik reseptör M1 agonisti ve M2 reseptör antagonsitleri sepsisin tedavisinde gelecekte nöroimmünomodülatör ajan olarak kullanılabilir





Tıp bilimi ve moleküler tekniklerdeki ilerleme sepsisin nöroimmünopatogenezini anlamamıza yardımcı olmuştur.

  • Tıp bilimi ve moleküler tekniklerdeki ilerleme sepsisin nöroimmünopatogenezini anlamamıza yardımcı olmuştur.

  • Buda bilim adamlarını sepsisin tedavisinde yeni yaklaşımlar için umutlandırmıştır.

  • CNI-1493 tetravalant guanylhidrazin dir.

    • P38 mitojen ile aktive olan protein kinazın fosforilasyonunun inhibitör etkisinden dolayı anti-inflamatuvar bir ajan olarak geliştirilmiştir.


CNI-1493 ün intraserebroventriküler uygulanmasının endotoksemile ile oluşturulan şokta etkili olarak serum TNF- seviyesinin azaldığı gösterilmiştir. Benzer sonuçlar intravenöz uygulandığında da bulunmuştur.

  • CNI-1493 ün intraserebroventriküler uygulanmasının endotoksemile ile oluşturulan şokta etkili olarak serum TNF- seviyesinin azaldığı gösterilmiştir. Benzer sonuçlar intravenöz uygulandığında da bulunmuştur.

  • Ancak, CNI-1493 ün anti-TNF  etkisi bu bileşik bilateral vagotomi uygulan ratlara uygulandığı zaman önemli olarak azalmıştır. CNI-1493 ün antiinflamatuvar etkisi vagus sinirinin aniinflamatuvar etkisini artışına neden olur.

  • Böylece CNI-1493 vagus siniri aracılı antikolinerjik antiinflamatuvar yolun uyarılması ile antiinflamtuvar etki ortaya çıkar



CNI-1493 nin antiinflamatuvar etkisi ve vagus sinirinin stimulasyonu için tam reseptör aracılı yolun sorumluluğu araştırılmamıştır

  • CNI-1493 nin antiinflamatuvar etkisi ve vagus sinirinin stimulasyonu için tam reseptör aracılı yolun sorumluluğu araştırılmamıştır

  • Ancak iki potansiyel mekanizma sepsis süresince CNI-1493 nin koruyucu etkisi ileri sürülmüştür:

    • 1) vagusun dorsal motor nukleusunda vagus siniri preganglionik nöronlarında reseptörlerin direkt uyarılması,
    • 2) vagus sinirinin indirekt aktivasyonunu takiben santral otonomik ağ, hipotalamusta lokalize olan daha yüksek olan ön beyin yapılarının dahil olduğu daha kompleks mekanizmalar yoluyla sinyal oluşturur


α7nAchR in bağlanması ve uyarması ile nikotin kolinerjik antiinflamatuvar yolu stimule eder ve HMGB1 in salnımı inhibe eder ve Ach aracılı antiinflamatuvar etkiyi stimule eder

  • α7nAchR in bağlanması ve uyarması ile nikotin kolinerjik antiinflamatuvar yolu stimule eder ve HMGB1 in salnımı inhibe eder ve Ach aracılı antiinflamatuvar etkiyi stimule eder

  • Bundan dolayı gelecekte α7nAchR agonistleri sepsisin tedavisi için daha iyi bir terapötik ajan olabilir

  • Son zamanlarda Pavlov ve ark α7nAchR agonisti GTS-21 doza bağlı artan bir tarzda

    • endotoksemi ve şiddetli sepsisli farelerde serum TNF- seviylerini, HMGB1 salınımını ve NFkB aktiasyonunu inhibe ederek yaşamı artırdığı gösterilmiştir


Neostigmin veya fiysotigmin ile kolinesteraz aktivitesinin inhibisyonu murin modelli farelerde sepsisli ilgili mortaliteyi önemli olarak azaltmıştır (kolinerjik antiinflamatuvar yolu aktive ederek ve dolaşan inflamatuvar sitokinlerin seviyesini (TNF-α, IL-1β ve IL-6 ) ve akciğer alveolünde nötrofil infiltrasyonunu önemli olarak azaltarak)

  • Neostigmin veya fiysotigmin ile kolinesteraz aktivitesinin inhibisyonu murin modelli farelerde sepsisli ilgili mortaliteyi önemli olarak azaltmıştır (kolinerjik antiinflamatuvar yolu aktive ederek ve dolaşan inflamatuvar sitokinlerin seviyesini (TNF-α, IL-1β ve IL-6 ) ve akciğer alveolünde nötrofil infiltrasyonunu önemli olarak azaltarak)

  • Önceki çalışmalar yüksek yağlı diyetin alınmasının kolinerjik antiinflamatuvar sinyal yolunun aktive edebileceğini göstermiştir. Çalışmaları yüksek yağlı diyetin hemorajik şoklu ratlarda dolaşımda TNF-α ve IL-6 seviyelerinin azaldığı fakat bunun vagotomililerde olamdığını göstermiştir



Bu çalışma “V. Kumar, A. Sharma. Is neuroimmunomodulation a future therapeutic approach for sepsis? International Immunopharmacology, 2010;10:9–17” isimli çalışmadan yararlanılarak hazırlanmıştır

  • Bu çalışma “V. Kumar, A. Sharma. Is neuroimmunomodulation a future therapeutic approach for sepsis? International Immunopharmacology, 2010;10:9–17” isimli çalışmadan yararlanılarak hazırlanmıştır



Nikotinik reseptör antagonsitlerinin uygulanması (chlorisondamine) TNF-α ve IL-6 yüksek yağlı diyetle indüklenen süpresyonunu inhibe eder.

  • Nikotinik reseptör antagonsitlerinin uygulanması (chlorisondamine) TNF-α ve IL-6 yüksek yağlı diyetle indüklenen süpresyonunu inhibe eder.

  • Böylece yüksek yağlı diyet kolinerjik antiinflamatuvar yolu stimule etmek için bir potansiyel’e de sahiptir.

  • Böylece, nütrisyonel manüplasyon sepsise yaklaşımda diğer tedavilerle birlikte deneysel bir yaklaşım olabilir.



Yüklə 0,5 Mb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.genderi.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə