Computational Molecular Docking Models and Design of Diarylpentanoids for the Androgen Receptor

 2
 
Previous Studies and Review of 
Literature
 
2.1
 
ca27 and the Androgen Receptor 
The AR is activated by testosterone (T), which is converted intracellularly by the enzyme 5α-
reductase to dihydrotestosterone (DHT). DHT is the strongest natural ligand of the AR and induces 
its translocation to the nucleus, where it acts as a transcription factor, promoting pro-proliferative 
and pro-survival gene expression (Figure 2). 
Figure 2: 
Signaling pathway of the androgen receptor (AR). Testosterone (T) bound to sex 
hormone binding protein (SHB) enters the cell and is converted by 5α-reductase to 
dihydrotestosterone (DHT). DHT dislocates heat shock binding protein 90 (HSP90) from the AR 
and binds it with high affinity. AR dimerizes and becomes phosphorylated (P), then translocates 

---

4 
to the nucleus where it recognizes promoter regions containing androgen responsive elements. 
Upon recruiting several Co-regulators (Co-Reg) and the general transcription apparatus (GTA), 
it induces the transcription of pro-proliferative and pro-survival genes, as well as the biomarker 
prostate specific antigen (PSA).
Previous research
19,20
has found that a mutated AR is constitutively active as a transcription factor 
in LNCaP, thereby perpetually promoting the above traits. This makes LNCaP cells highly 
cancerous. As mentioned above, ca27 down-regulates the expression of the AR in LNCaP cells 
(Figure 3). This leads to growth inhibition and cell death
20
. ca27 features α-β-unsaturated carbon 
bonds (commonly referred to as Michael acceptors) and aromatic rings as well as ortho- positioned 
hydroxyl (OH) groups on the aromatic rings. Structurally diverse analogs of ca27 (see below) also 
show the ability to down-regulate the expression of the AR, but with different efficiencies.
 
Figure 3: 
The diarylpentanoid ca27 down-regulates the expression of the mutated AR in LNCaP 
human prostate cancer cells at low micromolecular concentrations. Protein expression is shown 
by Western blot and quantification normalized to the housekeeping gene β-actin
20
. 
The different analogs of ca27 under investigation are all diarylpentanoids, however, they differ in 
regard to their hydroxyl group positioning or lack of hydroxyl groups on the aryl rings. Other 

---

5 
analogs differ in the presence or absence of the α-β-unsaturated carbon bonds (Michael acceptors) 
on the carbon chain. Some of the ca27 analogs under investigation are shown in Figure 4. 
While the Michael acceptors and the hydroxyl groups are hypothesized to be essential to the anti-
AR expression effectiveness of ca27, its exact mechanism(s) of action remain unknown. However, 
it is not inconceivable that ca27 and its analogs physically interact with the AR, thereby inducing 
Figure 4: 
The diarylpentanoid ca27 and its structural analogs CA58 (meta-positioned hydroxyl 
[OH] groups), CA51 (para-positioned OH groups), ca27 MA- (lacking the Michael acceptors), 
and ca27 OH- (lacking the OH groups). Right bottom: The natural product curcumin with its 
functional groups. 
 

---

6 
its down regulation. The present research project explored this possibility, as outlined further in 
the hypothesis (see below).