Antimikrobielle Substanzen werden auf grund der guten Datenlage breit eingesetzt

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Antimikrobielle Substanzen werden auf-

grund der guten Datenlage breit eingesetzt.

Seit Jahren mehren sich jedoch Berichte

über mögliche Resistenzen gegenüber

Chlorhexidin (CHX). In dieser Arbeit soll auf-

gezeigt werden, welche Mechanismen in-

frage kommen und welche Empfehlungen

und Alternativen sich anbieten.

NIKOLAUS F. SCHÄFER

Antiseptika und Desinfektionsmittel sind

aus der Prävention nosokomialer Infektio-

nen nicht mehr wegzudenken. Trotz ihres

flächendeckenden Einsatzes zur Minimie-

rung mikrobieller Kontaminationen ist

deren Wirkungsweise jedoch weniger gut

verstanden als die der Antibiotika. Im Ver-

gleich zu den Antibiotika verfügen Anti -

septika und Desinfektionsmittel über ein

breiteres Wirkspektrum und meist über

mehrere zelluläre Angriffspunkte. Zudem

werden sie bis heute noch oft sehr unkri-

tisch und unangemessen eingesetzt, was zur

Entstehung von Resistenzen führt – ein

ernstes klinisches Problem, das im Zusam-

menhang mit dem Gebrauch von Antibio-

tika schon lange bekannt ist (1).

Neben der beträchtliche Anzahl von Stu-

dien und Berichten zur Resistenzentwick-

lung gegen häufig eingesetzte Antiseptika

gibt es auch schon eine Reihe von Berichten

über Kreuzresistenzen mit Antibiotika (2, 3).

Unter verschiedenen chemischen Substan-

zen mit guter bakteriostatischer beziehungs-

weise bakterizider Wirkung (chlorhaltige

Lösungen, organische Silberverbindungen,

alkoholische Gemische, katio 

nische Sub-

stanzen, wie zum Beispiel quartäre Ammo-

niumverbindungen [QAV]) haben sich für

die antiseptische Wundbehandlung insbe-

sondere die Jodophore in der Chirurgie und

Chlorhexidin (CHX) in der Zahnheilkunde

durchgesetzt (4). Chlorhexidin wird wegen

seiner remanenten Wirkung zudem  beson-

ders gerne zur Prävention katheterasso 

-

ziierter Infektionen (5) und, besonders im

angelsächsischen Raum, zur Händedesin-

fektion benutzt (6).

Arten mikrobieller Resistenz

Mikroorganismen reagieren verschieden

auf antimikrobielle Substanzen, basierend

auf ihrer jeweiligen zellulären Struktur, Zu-

sammensetzung und Physiologie. So wirkt

CHX mit grossen Speziesdifferenzen gegen

gramnegative und die meisten grampositi-

ven Bakterien, jedoch nur sehr schwach

gegen Mykobakterien und Bakterienspo-

ren, gegen Pilze erst in höheren Konzentra-

tionen. CHX wirkt viruzid gegen behüllte

Viren wie HSV und HBV, gilt aber als un-

wirksam gegen unbehüllte Viren (für eine

gute Zusammenfassung sei «Wallhäussers

Praxis der Sterilisation» empfohlen [7]).

Dieser intrinsischen Resistenz steht die er-

worbene Resistenz gegenüber, die sich ent-

weder adaptiv durch Mutation oder Über-

tragung von genetischem Material in Form

von Plasmiden oder Transposons ent 

-

wickelt. Erworbene Resistenz ist bisher nur

bei grampositiven und gramnegativen Bak-

terien nachgewiesen worden.

Bakterielle Resistenz gegenüber antimikro-

biellen Substanzen kann (1) in der Zusam-

mensetzung der äusseren Zellschichten be-

gründet sein, die als Permeabilitätsbarriere

das Erreichen intrazellulärer Angriffs-

punkte verhindern. Weitere Mechanismen

sind (2) membrangebundene Transport-

proteine, sogenannte Effluxpumpen, die

eingedrungene antimikrobielle Substanzen

umgehend wieder aus der Zelle transpor-

tieren, sowie (3) spezielle Enzyme, die den

bioziden Wirkkomplex abbauen und zer-

setzen können. Resistenzen können aber

auch durch (4) phänotypische Anpassung

an Umweltbedingungen entstehen. Ein Bei-

spiel dafür ist die Plastizität der Zellwand:

Abhängig von der Wachstumsrate und li-

mitierenden Nährstoffen ändert sich die

Dicke und Quervernetzung von Peptido-

glykanen und damit die Empfindlichkeit

gegenüber Antiseptika und Desinfektions-

mitteln. Ferner führt die Aggregation von

Mikroorganismen an festen Oberflächen

zu einem Biofilm, der aus mehreren

 Gründen die Empfindlichkeit gegenüber

Antiseptika und Desinfektionsmitteln

 herabsetzen kann (z.B. durch Wirkung als

physikalische Barriere, Modulation der

Mikroumgebung, reduziertes Wachstum).

Das ist besonders problematisch beim Ein-

satz von Implantaten und Kathetern.

Schliesslich wird die Wirkung von anti 

-

mikrobiellen Substanzen auch durch oxi-

dativen Stress beeinflusst, da die zur Vermei-

dung von Zellschäden gebildeten Enzyme

neutralisierend wirken können. Eine Über-

sicht über die typischen Ursachen bak 

-

terieller Resistenz gegen CHX bietet die

Tabelle.

Primärer Angriffspunkt für kationische

Substanzen wie Chlorhexidin ist die Zell-

wand. Die Oberflächenladung der negativ

geladenen Zytoplasmamembran wird bei

ausreichender Wirkstoffkonzentration neu-

tralisiert (7). Bestandteile der inneren Zell-

membran werden herausgelöst, und der

Kontakt mit dem Cytosol führt zur Koagu-

lation von Zytoplasmabestandteilen und

zur Enzymhemmung (2).

1. CHX-Resistenz

durch verringerte Permeabilität

So verwundert es nicht, dass die CHX-

 Resistenz von Bakteriensporen und Myko-

Anwendung von Antiseptika

und Desinfektionsmitteln

Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen Chlorhexidin (CHX)

ARGUS HYGIENE

Berichte, Studien, Innovationen

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2013

Merksätze

• Flächendeckender Einsatz von Chlor -

hexidin (CHX) in Spitälern begünstigt

möglicherweise eine Selektion  resis -

tenter Stämme.

• Dem Einsatz und der Wahl der antimi-

krobiellen Substanz sollten mehr

Überlegung und Sorgfalt entgegen-

gebracht werden.

• Der Wechsel von CHX zu adäquaten

 

Alternativen (z.B. Octenidindihydro-

chlorid) kann dazu beitragen, mikro-

bielle Resistenzentwicklung zu ver-

meiden.

Text:

Dr. Nikolaus F. Schäfer

Redaktion: Dr. med. Richard Altorfer

Mit freundlicher Unterstützung

durch steinberg pharma AG.

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bakterien in der Barrierefunktion der  Spo -

renhülle (Coat) und in der aus Petidoglyk -

anen bestehenden Sporenrinde (Cortex) be-

ziehungsweise der Zellwandkomponente

Arabinogalactan (bei Mykobakterien) be-

gründet ist (2). Auch bei besonders wider-

standsfähigen Formen gramnegativer Bak-

terien, wie zum Beispiel Proteus spp., ist die

Resistenz auf eine Besonderheit der Zell-

membran zurückzuführen: Bei diesen Spe-

zies ist ein weniger saurer, neutralerer Typ

von Lipidpolysacchariden (LPS) enthalten

(8, 9). Im Falle von S. marcescens (10) und

P. stutzeri (11) gelang es, durch dauerhafte

Exposition gegenüber geringen CHX-Kon-

zentrationen Bakterien zu ent wickeln, die

sich durch eine stabile 258- bezie 

hungs -

weise 50-fach erhöhte minimale Hemm-

konzentration (MHK) auszeichneten. Als

Ursache dafür werden unspezifische Ver -

änderungen in der Zellhülle an genommen.

Folglich wird das gehäufte Vorkommen von

Stämmen mit erhöhter MHK in Isolaten aus

Krankenhäusern auf den flächen 

decken -

den Einsatz kationischer, antimikrobieller

Substanzen zurückgeführt, der eine Se lek -

tion resistenter Stämme  begünstigt (2). Bei

einigen mukösen, grampositiven Bakte-

rienstämmen führt eine Schleimschicht zur

verringerten Aufnahme von CHX (12).

Die bisherigen Daten sprechen ferner dafür,

dass auch die intrinsische CHX-Resistenz

von Hefen, wie zum Beispiel S. cerevisiae und

C. albicans, auf eine Barrierefunktion durch

die Struktur der Zellwand zurück zuführen

ist. Insbesondere die Struktur der Glucane,

die Dicke und die Porosität der Zellwand

scheinen hier eine Rolle zu spielen.

2. CHX-Resistenz

durch Degradation/Inaktivierung

Degradation von Chlorhexidin konnte in

mehreren Bakterienarten nachgewiesen

werden (S. marcescens, P. aeruginosa,

Achromabacter/Alcaligenes xylosoxidans)

(13). Diese Form der Resistenz entsteht an-

scheinend nur durch chromosomale Ände-

rungen; eine Übertragung durch Resistenz-

plasmide wurde bisher nicht nachgewiesen.

3. CHX-Resistenz durch erhöhten Export

Effluxpumpen (oder auch «multidrug resis-

tance pumps») sind jedoch der wahrschein-

lich am besten untersuchte Resistenz 

-

mechanismus gegenüber vielen Antibiotika,

antimikrobiell wirksamen Metallionen und

kationischen Desinfektionsmitteln und

 Antiseptika wie CHX. Eine besonders hohe

klinische Relevanz haben Stämme von

 methicillinresistenten S. aureus (MRSA),

die eine Hauptursache für Sepsis in Spitä-

lern sind. Dabei ist schon seit Längerem

 bekannt, dass einige Antiseptika, wie zum

Beispiel Chlorhexidin, eine höhere MHK

bei solchen Stämmen haben, die ein Plas-

mid mit einem Resistenzgen für Gentami-

cin (ein Aminoglycosidanantibiotikum)

tragen. Auf diesen Plasmiden der pSK1-

 Familie wurden in Staphylokokken bereits

verschiedene Resistenzgene identifiziert,

die zu den Genfamilien qacAB und qacCD

gehören und für Effluxpumpen kodieren

(14, 15). Eine experimentelle Elimination

der Resistenzplasmide hatte immer eine

Reduktion der MHK zur Folge. Ein Ein-

fluss auf die minimale bakterizide Konzen-

tration (MBK) konnte jedoch nicht nach -

gewiesen werden (16).

Darüber hinaus gibt es bis heute keine oder

nur sehr wenige Hinweise, dass sich Resis-

tenzen gegen antimikrobielle Substanzen

bei anderen grampositiven Bakterien mit-

tels Plasmiden manifestieren.

Obwohl etliche Studien zeigen, dass eine

Antiseptikaresistenz auch bei gramnega 

-

tiven Bakterien (z.B. E. coli, P. stuartii,

P. aeroginosa, Proteus spp.) durch Plasmide

übertragen werden kann, fehlen bis anhin

Hinweise dafür, dass auch eine CHX-Resis-

tenz so vermittelt wird. Vielmehr werden

als Ursache intrinsische Faktoren oder

 Mutationen angenommen (s.o.). 

Diskussion

Es ist offensichtlich, dass sich Mikroorga-

nismen an eine Vielzahl von physikalischen

und chemischen Umgebungsbedingungen

anpassen können. Deshalb überrascht es

nicht, dass Resistenzen gegenüber häufig

eingesetzten Antiseptika und Desinfek 

-

tionsmitteln, wie Chlorhexidin, beobachtet

wurden. Von klinischer Relevanz sind

dabei insbesondere der Selektionsvorteil re-

sistenter Keime im Spital- und Pflegeumfeld

sowie erworbene, plasmidkodierte Resis-

tenzen gegen grampositive Bakterien (ins-

besondere S. aureus). Gerade Letztere

 müssen als problematisch erachtet werden:

Zum einen ist S. aureus einer der häufigsten

Gründe für spitalassoziierte Bakteriämien

(mit einer weltweiten Inzidenz zwischen

20 und 40 Fällen pro 100 000) (17), zum

anderen besteht die Gefahr von Kreuzresis-

tenzen mit Antibiotika. So könnte bereits

eine geringfügig erhöhte MHK von CHX

zu einem Selektionsvorteil für antibiotika-

resistente Staphylokokken (v.a. MRSA) füh-

ren, wenn die entsprechenden Resistenz-

gene auf demselben Plasmid kodiert sind.

Obwohl das Thema der Kreuzresistenzen

zu Antibiotika in der Fachwelt sehr kontro-

vers diskutiert wird, gibt es Hinweise, dass

ein unkritischer, flächendeckender Einsatz

von CHX, zum Beispiel zur Händedesin-

fektion, das Risiko der MRSA-Situation in

Spitälern tatsächlich verschlimmert (6). 

Fazit

Während ein Antibiotikum bereits in gerin-

gen Konzentrationen in der Regel zur Ab-

tötung des Keims führt, kommt es beim

Einsatz von Antiseptika und Desinfektions-

mitteln oft nur zu einer Hemmung des anti-

mikrobiellen Wachstums (trotz ihrer häufi-

gen Bezeichnung als Biozide) (18). Trotz-

dem sollte dem Einsatz und der Wahl des

antimikrobiellen Mittels mehr Überlegung

und Sorgfalt entgegengebracht werden, da

resistente Keime durch allfällige Substanz-

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Tabelle:

Arten der bakteriellen Resistenz gegen Chlorhexidin und ihre typischen Ursachen

Resistenzmechanismus

Resistenzursachen

Intrinsisch

Erworben

Reduzierte Aufnahme

Permeabilitätsbarriere

Degradation/Inaktivierung

Chromosomale Änderungen

Efflux

Plasmidkodierte Exportproteine

Phänotypische Anpassung

Zellwandplastizität/Biofilmbildung

---

rückstände im Spital- und Pflegebereich zu-

mindest theoretisch einen Selektionsvorteil

erfahren könnten und durch Kreuzresisten-

zen mit Antibiotika die Gefahr nosokomia-

ler Infekte substanziell erhöhen könnten.

Die intensiv geführte Kontroverse in Fach-

kreisen lässt erahnen, welch weitreichende

Konsequenzen Kreuzresistenzen im Spital-

und Pflegebereich hätten.

Der Eignung der eingesetzten antimikro-

biellen Substanz sollte daher immer im Hin-

blick auf Konzentration und Zielkeim(e)

besondere Sorgfalt zuteilwerden. Zudem

empfiehlt sich der regelmässige Wechsel des

Mittels mit einer Alternative aus einer

 anderen Substanzklasse, um die Selektion

resistenter Keime zu unterbinden.

Eine valable Alternative zu CHX ist zum

Beispiel die ebenfalls kationische, anti 

-

mikrobiell wirkende Substanz Octenidin -

dihydrochlorid (OCT). Im Gegensatz zu

quartären Ammoniumverbindungen wie

Benzalkoniumchlorid oder auch Guani 

-

dinen wie Chlorhexidin unterscheidet es

sich jedoch durch die fehlende Amid- oder

 Esterstruktur (19).

Bei Octenidin konnte eine Resistenzent-

wicklung in vitro in bisher über 20 Jahren

nicht nachgewiesen werden und ist auf-

grund der Wirkungsweise auch nicht zu er-

warten (20, 21). OCT übertrifft Chlorhexi-

din deutlich an Wirksamkeit (22) und

weist, wie in einer Studie von 2006 gezeigt

werden konnte, auch gegen qacA-positive

MRSA-Stämme eine ausreichende Keim-

zahlreduktion von mehr als 5-log-Stufen

auf, während CHX in dieser Untersuchung

bereits keine ausreichende Wirksamkeit

mehr erreichte (23). Octenidin kann CHX

in den meisten Anwendungsgebieten pro-

blemlos ersetzen (Infektionsprophylaxe,

Wunddesinfektion, Mundhöhlenantiseptik)

und empfiehlt sich zudem aufgrund der

besseren Hautverträglichkeit und des güns-

tigeren toxikologischen Profils (21).

❖

Dr. Nikolaus F. Schäfer

Scientific Services

steinberg pharma AG

Bleichestrasse 32

8400 Winterthur

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