Amino Asit Hastalıkları Fenilketonüri (pku)



Yüklə 445 b.
tarix10.11.2017
ölçüsü445 b.
#9183


  • Amino Asit Hastalıkları




Fenilketonüri (PKU)

  • Enzim defekti: Fenilalanin hidroksilaz(12q22-q24.1): 400'den fazla mutasyon vardır.

  • İnsidans: Ortalama 1:10,000’dır; en yüksek insidans Türkiye'dedir (1: 4,000).



Fenilketonüri sınıflama

  • 1. Klasik Fenilketonüri (tam ya da tama yakın enzim yetersizliği)

  • Kan fenilalanin >20 mg/dL (>1200 mmol/L). Rijit diyet gerektirir

  • 2. Atipik (Hafif) Fenilketonüri (enzim aktivitesi %1-5)

  • Kan Fenilalanin <10-20mg/dL. Kısmi diyet gerektirir

  • 3. Selim Fenilketonüri (enzim aktivitesi >%5) Kan fenilalanin <10 mg/dL; bulgu yok, diyet gerektirmez.

  • 4. Habis fenilketonüri

  • A. Tetrahidrobiopterin sentez yetersizlikleri

  • B. Tetrahidrobiopterin siklusu defektleri



Fenilketonüri- Klinik bulgular

  • Ağır beyin hasarı, ilerleyici motor-mental gerilik

  • Spastisite, felçler

  • Otizm, hiperaktivite

  • Konvülsiyon, self-mütilasyon

  • Açık saç ve deri rengi (sarı saç, mavi göz, tirozin yetersizliği), skleroderma

  • İdrarda ve terde fare leşi kokusu (fenilasetat)





Fenilketonüri-Tanı

  • Kan fenilalanin düzeyinin 20 mg/dL'den yüksek olması

  • Plazma tirozin düzeyinin normal/düşük olması (Phe/Tyr >3)

  • İdrarda fenilalanin metabolitlerinin artması

  • Kofaktör tetrahidrobiopterin metabolizmasını normal olması (BH4 yükleme testi)



Fenilketonüri-Tedavi

  • Fenilalanin >12-15mg/dL ise fenilalaninsiz ya da fenilalaninden fakir diyet

  • Tedavinin hedefi

  • 0-10yıl: fenilalanin değerleri: 0.7-4 mg/dL

  • 11-16yıl: fenilalanin değerleri: <15 mg/dL

  • <16yıl: fenilalanin değerleri: <20 mg/dL

  • PKU’lu gebe kadınlar: fenilalanin değerleri < 7mg/dL



Maternal fenilketonüri = feniketonürik fetopati





HABİS FENİLKETONÜRİ

  • 1. Tetrahidrobiopterin sentez yetersizlikleri: Guanozin trifosfat siklohidrolaz I (GTPCH) ve 6-piruvoil-tetrahidrobiopterin sentaz (PTPS) yetersizlikleri

  • 2. Tetrahidrobiopterin siklusu defektleri: Dihidropteridin redüktaz (DHPR) ve pteridin 4 alfa-karbinolamin dehidraz (PCD) yetersizlikleri.

  • BH4 yetersizliği dopamin ve serotonin sentezini bozar.

  • Hastalık kendisini konvülsiyon, hipotoni, koreiform hareketler ve psikomotor gerilik ile ortaya koyar.

  • Tetrahidrobiyopterin yükleme testi yapılırsa fenilalanin düzeyleri birkaç saat içinde düşer.

  • Tedavi: Diyet tek başına yetersizdir. Ek olarak BH4 + L-dopa + 5-hidroksitriptofan verilir.





Tirozinemi Tip I- Klinik bulgular

  • Enzim defekti: Fumarilasetoasetat hidroksilaz

  • Klinik bulgular

  • Akut infantil form: Ağır karaciğer yetersizliği, kusma, kanamalar, sepsis, renal tubulopati (Fanconi sendromu)

  • Kronik form: Hepatomegali, siroz, büyüme geriliği, rahitis, hematom, tübülopati, periferik nöropati ve karın ağrıları (d-ALA artışı)



Tirozinemi Tip I-Tanı

  • Yüksek süksinilaseton düzeyi (diagnostik).

  • Tirozin: Normal ya da yüksek.

  • Metionin: yüksek

  • Delta-aminolevulinik asit: yüksek

  • Alfa-feto protein: çok yüksek (hepatosellüler karsinom belirteci)



Tirozinemi Tip I-Tedavi

  • Tedavi: NTBC 1 mg/kg: toksik metabolitlerin (süksinilaseton) birikimini engeller;

  • Bu sırada tirozin daha da yükseldiği için tirozinden kısılı diyet daha da önem taşır.

  • İlaç tedavisi başarılı olmazsa karaciğer transplantasyonu



Tirozinemi Tip I-Komplikasyonlar

  • Komplikasyonlar: Karaciğer yetersizliği, hepatosellüler karsinom (alfa-feto protein takibi)

  • Prognoz: NTBC tedavisi ile oldukça iyi. Aksi halde karaciğer transplantasyonu yapılır.





Tirozinemi Tip II

  • Enzim defekti: Sitozolik tirozin aminotransferaz

  • Klinik bulgular: Ağrılı kornea lezyonları (yaşarma, fotofobi, sikatris), hafif mental gerilik.

  • Tanı: Tirozin ve fenilalanin düzeyinde yük-seklik

  • Tedavi: Tirozin ve fenilalaninden fakir diyet





Yenidoğanın geçici hipertirozinemisi

  • pHPPD immatüritesi sonucu gelişir.

  • Normal yenidoğanlarda (1:10) ve prematür çocuklarda (1:3) iki hafta kadar sürer.

  • Kalıcı bir hasara neden olmaz.

  • C vitamini ve diyet ayarlamasına iyi cevap verir.



Alkaptonüri

  • Enzim defekti: Homogentisik asit oksijenaz

  • Klinik bulgular: İdrarın asit ortamda ya da bekletilince siyahlaşması, erişkinlerde ağır artrit

  • Tanı: İdrarda homogentisik asit artışı

  • Tedavi: Proteinden kısılı diyet? NTBC?

  • Prognoz: Geç yaşlarda ağır artroz görülebilir.



Kükürtlü aminoasitlerin metabolizması



Homosistinüri-Klinik belirtiler

  • Lens dislokasyonu (genellikle aşağı doğru), glokom, retina ayrılması, miyopi, katarakt

  • Araknodaktili, hipermobilite, pektus ekskavatum, düz tabanlık, dolikosternomeli, osteoporoz, genu valgum, diş bozuklukları

  • Zekâ genellikle geri, konvülsiyonlar, EEG bozuklukları, spastisite, fokal nörolojik bozukluklar, psikiatrik bozukluklar

  • Arteriyel ve venöz trombuslar, yüz kızarması, livedo reticularis

  • Genel anestezi: Kontrendike

  • Ayırıcı tanı: Marfan sendromu



Marfan sendromu



Homosistinüri-Tanı-Tedavi

  • Taze idrarda siyanid nitroprussid testinin pozitif olması

  • Kanda homosistin ve metionin artmış sistin azalmıştır.

  • Farmakolojik dozlarda (200-2000 mg/gün) piridoksin verilen, residüel enzim aktivitesini arttırır.

  • Tedavi yetersiz olursa diyet + betain 100 mg/kg

  • Metionin'den fakir, sistinden zengin diyet

  • Hedef homosistein düzeyinin 30µmol/L’nin altında tutulmasıdır.



Maternal hiperhomosisteinemi

  • Maternal hiperhomosisteinemi: konjenital defektler

      • Nöral tüp defektleri
      • Kardiak çıkış defektleri?
      • Dudak-damak yarıkları?
      • Renal defektler?
      • Pilor stenozu?
      • Down sendromu
  • Tanı: Yüksek (30-40µmol/L’ye kadar) homosistein düzeyleri

  • Tedavi: Folik asit 5mg/gün, B6 Vitamini: 100 mg/gün

  • Korunma: Folik asitten zengin ya da zenginleştirilmiş gıdalar verilir.



Hafif hiperhomosisteinemi

  • Nedenler

  • Metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) polimorfizmi, termolabil varyant, %5 ile %60 arasında değişen homozigotluk oranı

  • Sistationin-ß-sentaz heterozigotluğu

  • Folik asit metabolizmasının endojen ve ekzojen bozuklukları

  • Vitamin B12 ve B6 yetersizlikleri

  • Klinik bulgular

  • 3ncü ve 4ncü on yılda erken vasküler hastalık (enfarktlar, trombozlar, tromboemboliler)



NONKETOTİK HİPERGLİSİNEMİ

  • Doğumda ya da doğumdan sonraki birkaç gün içinde sonra perina-tal hipoksisi olmayan bir bebekte koma, hipotoni, hıçkırık ve konvülsiyonlar (özellikle miyoklonik sıçramalar) görülür.

  • Hasta sürekli uyur. Hastalık genellikle ölümcüldür. EEG'deki tipik patlama dalgaları olguların hepsinde mevcuttur.

  • Hastalığın hafif tipleri zekâ geriliği, spastisite ve konvülsiyonlar ile karakterizedir.

  • BOS:serum glisin oranı yüksek

  • Tedavide kullanılan striknin (glisin reseptör antagonisti), sodyum benzoat (glisini tutar), metionin, piridoksin ve lökovorin ile alınan sonuçlar başarılı değildir



  • Üre döngüsü defektleri







Üre döngüsü defektleri: Etyoloji ve Genetik (Kümülatif insidans: 1:10,000)

  • Ornitin transkarbamilaz yetersizliği (en sık görülen defekt, X-e bağlı)

  • Arjininosüksinat sentaz yetersizliği =sitrullinemi (OR)

  • Karbamilfosfat sentaz yetersizliği (OR)

  • Arjininosuksinat liaz yetersizliği =Arjininosuksinik asidüri (OR)

  • Arjinase yetersizliği = arjininemi (OR)

  • N-asetil glütamat sentaz yetersizliği (OR)



Üre döngüsü defektleri: Klinik belirtiler



Üre döngüsü defektleri: Ayırıcı tanı

  • Organik asidüriler: Çok karışır, metabolik asidozun olmaması ile ayırdedilir.

  • Karaciğer hastalıkları: neonatal hepatit, galaktozemi, tirozinemi, solunum zinciri hastalıkları

  • Yenidoğanın geçici hiperammonemisi: patent ductus venosus’a bağlı.



CPS= Karbamoil fosfat sentaz OTC= Ornitin transkarbomoilaz ASA=Arjininosüksinik asit AS=Arjininosüksinat sentaz AL=Arjininosüksinat liaz(sitrüllinemi)



Üre döngüsü defektleri: tedavi

  • Protein alımının durdulması

  • Katabolizmanın azaltılması: yüksek kalorili enfüzyon (karbohidrat + lipid)

  • Amonyağın mekanik yoldan uzaklaştırılması (>400 µmol/L) : hemodiyafiltrasyon, hemofiltrasyon, ya da hemodiyaliz (periton dializi çok etkili değil)

  • Arjinin: 100-600 mg/kg/gün (üre siklusunu destekler)

  • Sodyum benzoat: 350mg/kg/gün

  • Sodyum fenilbütirat: 250mg/kg/gün

  • Karglumik asit (Carbaglu®): 70-250 mg/kg/gün (NAGS yetersizliği) (üre siklusunu destekler)





Üre döngüsü defektleri: tedavi

  • Arjinin: 100-600 mg/kg/gün (üre siklusunu destekler)

  • Sodyum benzoat: 350mg/kg/gün

  • Sodyum fenilbütirat: 250mg/kg/gün

  • Karglumik asit (Carbaglu®): 70-250 mg/kg/gün (NAGS yetersizliği) (üre siklusunu destekler)





Normal elektrolit dağılımı

  • Normal elektrolit dağılımı

  • (Katyonlar= Anyonlar)

  • Sodyum (140 mmol/L)+ Potasyum (5 mmol/L) = Bikarbonat (25 mmol/L)+ klor (100 mmol/L) + Organik asitler (12-20 mmol/L)

  • Anyon açığı = Ölçülmeyen organik asitler

  • (Sodyum + Potasyum)– (Bikarbonat + Klor)=

  • <12-20 mmol/L



Anyon açığının arttığı(normokloremik) bir metabolik asidoz örneği

  • Sodyum (140 mmol/L)

  • Potasyum (5 mmol/L)

  • Bikarbonat (10 mmol/L)

  • Klor (100 mmol/L)

  • (140+5)- (10+100)= 35



Anyon açığının artması mevcut metabolik asidozun, organik asit birikimine bağlı olduğunu gösterir

  • Anyon açığının artması mevcut metabolik asidozun, organik asit birikimine bağlı olduğunu gösterir



Anyon açığının normal olduğu (hiperkloremik) bir metabolik asidoz örneği

  • Sodyum (140 mmol/L)

  • Potasyum (5 mmol/L)

  • Bikarbonat (10 mmol/L)

  • Klor (115 mmol/L)

  • (140+5)-(10+115)= 20



Anyon açığının normal oluşu mevcut metabolik asidozun bikarbonat kaybına bağlı olduğunu gösterir

  • Anyon açığının normal oluşu mevcut metabolik asidozun bikarbonat kaybına bağlı olduğunu gösterir



Organik asidemiler: Patogenez

  • İlgili CoA metabolitlerinin mitokondriyal birikiminin toksik etkileri + enerji eksikliği



Organik asidemiler: Klinik bulgular

  • Letarji

  • Koma

  • Trunkal hipotoni

  • Ekstremite hipertonisitesi



Organik asidemiler: Laboratuvar bulguları ve tanı

  • Asidoz(anyon açığının artması)

  • Hiperammmonemi

  • Hiperlaktatemi

  • Tandem-MS

  • İdrarda organik asitler (GC-MS)

  • Enzim ve DNA incelemeleri





Organik asidemiler: tedavi

  • Akut

  • Toksinlerin uzaklaştırılması: Dializ, hemofiltrasyon, kan değişimi

  • Bikarbonat

  • Katabolizmanın önlenmesi

  • Protein alımının önlenmesi

  • Karnitin (100-300 mg/kg)

  • Vitaminler (Vit. B12, Vit. B1, Vit. B2, biotin)

  • Kronik

  • Proteinden kısılı diyet (varsa özel formülalar)

  • Karnitin

  • Vitaminler (Vit. B12, Vit. B1, Vit. B2, biotin)





Akçaağaç Şurubu Kokulu İdrar Hastalığı (Maple Syrup Urine Disease=MSUD)

  • Klinik bulgular

  • - ilerleyici ansefalopati,

  • - beyin ödemi, letarji

  • Tanı

    • İdrar ve terde çemen kokusu,
    • İdrarda DNPH testi pozitifliği (nonspesifik)
    • Aminoasit analizi: valin, lösin, izolösin ve alloizolösin (diagnostik) artışı.


Akçaağaç Şurubu Kokulu İdrar Hastalığı: Tedavi

    • Akut
    • Anabolizmanın artırılması: Glükoz + insülin
    • Detoksifkasyon (diyaliz, kan değişimi): Her zaman gerekli değil
    • B1 (tiamin): 5-10 mg/kg/gün
    • Kronik
    • Diyet (lösin düzeyini izleyin, izolösin ve valin eksikliğine dikkat!) ± B1 vitamini
  • Prognoz: ilk iki haftada tedavi edilmezse ölüm ve ağır sekel riski büyük!



Sıkça görülen bazı organik asidopatilerde klinik ve laboratuar bulguları



Biotinidaz yetersizliği



Biotinidaz yetersizliği

  • Sıklık

  • Dünyada 1:60,000

  • Türkiyede 1:10,000

  • Klinik ve laboratuvar bulguları

  • Ağır metabolik asidoz

  • Alopesi

  • Seboreik deri döküntüleri

  • İnatçı konvülsiyonlar

  • Tedavi

  • 5-10 mg aktif biyotin ömür boyu verilir.







Yağ asidi oksidasyonu defektleri



Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Klinik bulgular (Reye-benzeri sendrom)

  • Ölümcül hipoketotik hipoglisemik koma (özellikle uzayan açlık, enfeksiyon, ve ameliyat gibi katabolik durumlarda)

  • Karaciğer yetersizliği

  • İskelet kası miyopatisi, kardiyomiyopati



Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Laboratuar bulguları

    • Ketonlar: Düşük
    • Amonyak: yüksek
    • Metabolik asidoz: Belirgin değil
    • Glükoz: düşük-normal
    • Transaminazlar: yüksek
    • Protrombin zamanı: uzun
    • İdrarda dikarboksilik asitlerin varlığı (GC-MS)
    • Açilkarnitin profili (Tandem-MS, Tanısal)
    • Enzim incelemeleri (Fibroblastlar, lenfositler)


Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Tedavi

  • Akut tedavi

  • Glükoz enfüzyonu (7-10 mg/kg/dakika), lipid verilmemeli!

  • Karnitin (100mg/kg): Toksik ara metabolitlerin uzaklaştırılmasını sağlar. Karnitin döngüsü defekt-lerinde ve LCHAD yetersizliğinde zararlı olabilir.

  • Kronik tedavi

  • Uzun süren açlıktan kaçınma (sık beslenme), katabolizmayı arttıran durumların dikkatle izlenmesi



Laktik asidemiler



PİRÜVAT DEHİDROGENAZ (E1, E2, E3, fosfataz) YETERSİZLİĞİ

  • Semptom ve bulgular: Ansefalomiyopati (+++, +), asidozis (+++, +), ketozis (-), anormal BT ve MR bulguları

  • Laktat/Pirüvat oranı normal ya da düşük (<10:1)

  • Glükoz yükleme sırasında semptomlar agrave olur.



PİRÜVAT KARBOKSİLAZ YETERSİZLİĞİ (izole ya da mültipl)

  • Semptom ve bulgular: Ansefalomiyopati (+++), asidozis (+++, +), hiperammonemi (+++, +), Anormal BT ve MR bulguları

  • Laktat/Pirüvat oranı >30

  • ß-hidroksibütirat/ asetoasetat: Normal ya da düşük (<1.5)

  • Postprandiyal hiperketozis



ELEKTRON TRANSPORT ZİNCİRİ VE OKSİDATİF FOSFORİLİZASYON



ELEKTRON TRANSPORT ZİNCİRİ HASTALIKLARI

  • Semptom ve bulgular: Ansefalopati, asidozis, ketozis ( ±), hiperammonemi, miyopati, kardiyomiyopati, Anormal BT ve MR bulguları

  • Laktat/Pirüvat oranı >30/1, (Kompleks I, III ve IV)

  • ß-hidroksibütirat/ asetoasetat oranı yüksek (Kompleks I, III ve IV)

  • Tokluk(glükoz yükleme) sırasında laktat ve ß-hidroksibütirat artar.

  • Açlık sırasında ketozis azalır (Paradoksal ketozis)



  • 1. Mitokondriyel DNA defektleri (parçalanmış kas lifleri var)

  • MELAS: ansefalomiyelopati, laktik asidoz, felç atakları

  • MERRF: miyoklonik epilepsi, ansefalomiyelopati

  • Kearns-Sayre: oftalmopleji, ansefalomiyelopati

  • Pearson: Makrositer anemi, ansefalomiyelopati

  • HCM: Hipertrofik kardiyomiyopati, miyopati

  • 2. Nükleer DNA defektleri (parçalanmış kas lifleri yok)

  • Sitokrom oksidaz yetersizliği

  • NADH-CoQ redüktaz yetersizliği



Yüklə 445 b.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.genderi.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə