2. G\374ncel Dergi pdf
Yüklə 196,35 Kb. Pdf görüntüsü
|
B-Katyonik tripsinojen gen mutasyonlar› (PRSS1 mutasyonlar›); herediter pankreatitte bu gendeki mu- tasyonlar gösterilmifltir. Bu mutasyon sonucu, inak- tivasyona dirençli mutant tripsin oluflmakta, bu da di¤er proenzimlerin aktivasyonuna neden olmakta- d›r. Sonuçta rekürren AP ataklar› sonucu KrP gelifl- mektedir. C-Serin protease inhibitor Kazal type 1 (SPINK1) mutasyonlar›; idiyopatik KrP, herediter pankreatit, tropikal pankreatitte bu gendeki mutasyonlar göste- rilmifltir. SPINK1 bir tripsin inhibitörü olup, gen mu- tasyonu sonucu inhibisyon sekteye u¤rar. D-Di¤er; immun yan›t› düzenleyen genlerin poli- morfizmi. TGF-alfa, beta, IL-10, IF-gamma ile ilgili çal›flmalar da mevcut olup KrP ile iliflkileri net orta- ya konulamam›flt›r. 5. Alternatif hipotez Bu hipoteze göre, kompleks poligenik zeminde, risk faktörünün devreye girmesi ile (kronik alkol kullan›- m›), asiner hücre fizyolojik stresinde art›fl ve meta- bolik yeniden düzenleme olur. Kimi bireyde bu olay daha öteye progresyon göster- mezken kimisinde; devam eden metabolik- oksidatif stres ve di¤er tetikleyiciler arac›l›¤› ile nekroz ve/ve- ya apoptozis ile sonuçlanan erken asiner hücre hasa- r› geliflir (inflamatuvar yan›t›n aktivasyonu ile). Yine kimi bireyde inflamatuvar yan›t rezolusyona gider- ken, kimisinde de anti-inflamatuvar yan›t uygunsuz flekilde tetiklenir ve fibrozis geliflir. Fibrozis; ilave asiner hücre iskemisi, buna ba¤l› inflamatuvar yan›- t›n tetiklenmesi ve bunun sonucunda anti-inflamatu- var yan›t›n geliflmi ve fibrozis geliflimi fleklinde k›s›r döngü oluflumuna neden olur. Bu hipotez akla yatk›n görünmekle birlikte klinik ve deneysel çal›flmalarla desteklenme olas›l›¤› yoktur. PANKREAT‹K STELLATE HÜCRE Bilindi¤i üzere, etyoloji ne olursa olsun, KrP fibrozis ile karakterize bir hastal›kt›r. Pankreatik stellate hüc- re (SH); toplam hücrelerin %4’ünü oluflturur, intera- siner bofllukta yer al›r. Sadece pankreasa özel bir hücre olmay›p, karaci¤er, akci¤er ve böbrek doku- sunda da ayn› hücreler gösterilmifltir. SH’nin karaci- ¤er SH’nin analo¤u oldu¤u düflünülmektedir. SH istirahat halinde, vitamin A içeren ya¤ damlac›k- lar› ile doludur. Plastisitesi söz konusu olup, uygun stimulus alt›nda her 3 germ tabaka hücresine de dö- nüflebilir. A vitamini sayesinde istirahat halini sürdü- rür. KrPankreatit ve pankreas Ca gibi patolojik du- GG 21 Toksik-metabolik • Alkolik
• Sigara içimi • Hiperkalsemi (hiperparatiroidizm) • Kronik renal yetmezlik • ‹laçlar (fenasetin) • Toksinler (organontin bileflikleri, DBTC) Idiyopatik • Erken bafllang›çl› • Geç bafllang›çl› • Tropikal (tropikal kalsifik pankreatit, fibrokalküloz pan- kreatik diabet) • Di¤er Genetik • Otozomal dominant (katyonik tripsinojen, kodon 29 ve 122 mutasyonlar›) • Otozomal resesif/modifiye edici genler (CFTR, SPINK1, katyonik tripsinojen (kodon 16, 22, 23) ve muhtemelen alfa-1 antitripsinojen mutasyonlar›) Otoimmun • ‹zole otoimmun pankreatit • Sendromik otoimmun pankreatit (Sjögren sendromu, inf- lamatuvar barsak hastal›¤› ve primer biliyer siroz iliflkili kronik pankreatit) Rekürrent ve ciddi akut pankreatit • Postnekrotik (ciddi akut pankreatit) • Rekürrent akut pankreatit • Vasküler hastal›klar/iskemik • Postradyoterapi Obstruktif • Pankreatik divisium • Oddi sfinkter disfonksiyonu (tart›flmal›) • Kanal obstruksiyonu (Örn: tümor) • Preampüller duodenal duvar kistleri • Posttravmatik pankreatik kanal skarlar› Tablo 2. TIGAR-O klasifikasyon sistemi rumlarda; alfa-düz kas› eksprese eden myofibroblast benzeri hücrelerin; asl›nda aktive SH oldu¤u göste- rilmifltir. Aktive SH, yüksek proliferasyon h›z›na sa- hiptir. A vit içeren ya¤ damlac›klar›n› kaybetmifltir. Fazla miktarda ekstraselüler matriks proteini ve alfa- düz kas› sentezi, migrasyon ve fagositoz yapma ye- tene¤ine sahiptir. SH’nin alkol dehidrogenaz enzimine sahip oldu¤u da gösterilmifltir. Alkol metabolizmas› sonras› a盤a ç›- kan intrasellüler aktif metabolitler ve alkolün kendisi istirahatteki SH’de pro-fibrotik fenotipik de¤iflikli¤e gidifli indüklemektedir. Bu etki ortama E vitamini ve retinoik asit ilavesi ile geri döndürülebilmifltir. Ayr›- ca aktive olmufl stellate hücre, bu vitaminlerin etki- siyle apoptozise gitmektedir. Di¤er taraftan, alkol ve- ya pankreasta hasara-nekroinflamasyona neden olan her türlü etken profibrotik sitokinlerin ortama sal›n›- m›na neden olur. Bunlardan en önemlisi TGF- β’d›r. SH aktivasyonu temelde pankreatik hasara yan›t ola- rak görülen yara iyileflmesinin bir parças›d›r. Ancak KrP ve pankreas ca gibi patolojik durumlarda SH’nin aktivasyonunun devaml›l›¤› söz konusudur. ‹n vitro çal›flmalarda profibrotik sitokinlere maruz kal›p akti- ve olan SH’nin kendisinin de TGF-1 β ve aktivin A gibi TGF- β ailesinden sitokinleri ve onun reseptörle- rini eksprese etti¤i gösterilmifltir. Yani SH aktive ol- duktan sonra “otokrin lop” oluflturarak fibrozisin de- vaml›l›¤›nda bizzat kendisi rol oynayabilmektedir. Bu durum, örne¤in eser elementler ve vitaminlerin yoklu¤unda alkolik KrP’de alkolün kesilmesine ra¤- men fibrozisin devaml›l›¤›n› aç›klayabilecek bir me- kanizma olabilir. ‹nflame organda fibrozisin indük- lenmesinde pankreatik renin anjiotensin sisteminin de yer ald›¤›n› gösteren çal›flmalar mevcuttur. Di¤er taraftan, rejenerasyon sürecindeki pankreasta meydana gelen fibrozis, her organda oldu¤u gibi s›k› kontrol alt›nda tutulmaya çal›fl›l›r. Özellikle IF-gam- man›n in vitro, SH üzerine antiproliferatif etki göste- rerek (direk etki ve IL-15 arac›l›¤› ile) bu hücrelerin apoptozisini indükledi¤ini göstermifltir. IL-10 ile il- gili sonuçlar çeliflkilidir. Üzerinde çal›fl›lan di¤er an- tifibrotik ajanlar ise nükleer reseptör peroksizom proliferatör-aktive reseptör (PPAR) gamma ligand- lar›d›r (potansiyel do¤al ligandlar› 15-deoksi-(12,- 14-Prostaglandin J2). Bugüne kadar pankreatik fibrozis gelifliminin engel- lenmesine yönelik eksperimental çal›flmalarda; PPAR-gamma agonistleri, antioksidan vitaminler, ACE inhibitörleri, oral tripsin inhibitörü “camostat”, COX-2 inhibitörleri, steroidler, takrolimus ve gen te- davileri (ratlarda sol gastrik arterden TGF- β reseptö- rü enjeksiyonu-rekombinant adenovirus arac›l›¤› ile) ile ilgili umut verici sonuçlar al›nm›flt›r. Antifibrotik tedavi ile ilgili geliflmeler yak›n gelecekte KrP teda- visinde yüz güldürücü olabilir. ALKOLE BA⁄LI KRON‹K PANKREAT‹T Günümüzde olgular›n %70-80’ninde etyolojide alkol sorumlu tutulmaktad›r. Alkole ba¤l› KrP geliflim ris- ki, tüketilen alkol miktar› ile logaritmik olarak artar. Herhangi bir eflik de¤er net olarak ortaya konulama- makla birlikte, en az 5 y›l süreyle 150 gr/gün civar›n- da alkol tüketimi gereklidir. Bu verilere ra¤men a¤›r içicilerin ancak %3-15’inde KrP geliflir. Bu durum akla baflka kofaktörlerin varl›¤›n› getirmektedir. Üzerinde durulan bu kofaktörler; genetik polimor- fizm ve mutasyonlar, sigara (en güçlü iliflki), ya¤ ve proteinden zengin diyet, antioksidan ve eser element eksikli¤i, ›rksal farkl›l›klar olarak say›labilir. Pek çok hastada klinik; ilk 5-6 y›l, rekürren AP ataklar› ve takip eden süreçte s›ras›yla a¤r›, ekzokrin yetmez- lik ve nihayi olarak ta endokrin yetmezli¤in geliflimi fleklindedir. ‹lk atakla baflvuranlar›n ço¤unda haliha- z›rda histolojik olarak KrP mevcuttur. Di¤er taraftan ilk AP ata¤› ile baflvuran hastalar›n %20’sinde uzun süreli takiplerinde bile KrP klini¤i (kalsifikasyon, ekzo-endokrin yetmezlik) geliflmez. <%10 hastan›n ise ilk baflvuru bulgular›, a¤r› olmaks›z›n endokrin ve/veya ekzokrin yetmezliktir. Hastalarda alkolün kesilmesi; progresyonu yavaflla- tabilir ancak sonucu etkilemez. Di¤er taraftan alko- lün kesilmesinin, a¤r› atak s›kl›¤› ve fliddetini azalt- t›¤›, efllik eden ekstrapankreatik patolojilerin görül- me s›kl›¤›n› azalt›¤› öne sürülmektedir. Yap›lan do¤al seyir çal›flmalar›nda ilk prezantasyon sonras› olgular›n yaklafl›k yar›s›nda median 8.7 y›l
Mart 2008 Yüklə 196,35 Kb. Dostları ilə paylaş:
|